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医薬品インタビューフォーム

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医薬品インタビューフォーム
2008 年 7 月(改訂第 3 版)
日本標準商品分類番号
871179
医薬品インタビューフォーム
日本病院薬剤師会の IF 記載要領(1998 年 9 月)に準拠して作成
四環系抗うつ剤
指定医薬品 処方せん医薬品
NEUOMIL Tab.10mg・25mg・50mg
剤
規
一
格
・
般
含
形
フィルムコーティング錠
量
ノイオミール錠 10mg:1錠中、日局マプロチリン塩酸塩(塩酸マプロチリン)
10mg を含有する。
ノイオミール錠 25mg:1錠中、日局マプロチリン塩酸塩(塩酸マプロチリン)
25mg を含有する。
ノイオミール錠 50mg:1錠中、日局マプロチリン塩酸塩(塩酸マプロチリン)
50mg を含有する。
名
製造・輸入承認年月日
薬価基準収載・
発 売 年 月 日
開 発 ・ 製 造 ・
輸入・発売・提携・
販 売 会 社 名
担当者の連絡先・
電話番号・FAX 番号
和名:マプロチリン塩酸塩(塩酸マプロチリン)
洋名:Maprotiline Hydrochloride
製造承認年月日
薬価基準収載年月日
発売年月日
ノイオミール錠
10mg
1992 年 2 月 26 日
1992 年 7 月 10 日
1992 年 7 月 10 日
ノイオミール錠 ノイオミール錠
25mg
50mg
1992 年 2 月 29 日 2008 年 2 月 26 日
1992 年 7 月 10 日 2008 年 7 月 4 日
1992 年 7 月 10 日 2008 年 7 月 4 日
製造販売元:共和薬品工業株式会社
本IFは 2008 年 3 月改訂の添付文書の記載に基づき改訂した。
IF利用の手引きの概要−日本病院薬剤師会−
1.医薬品インタビューフォーム作成の経緯
当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者(以下、MRと略す)等にインタビューし、当
該医薬品の評価を行うのに必要な医薬品情報源として使われていたインタビューフォームを、
昭和 63 年日本病院薬剤師会(以下、日病薬と略す)学術第2小委員会が「医薬品インタビュー
フォーム」(以下、IFと略す)として位置付けを明確化し、その記載様式を策定した。そして、
平成 10 年日病薬学術第3小委員会によって新たな位置付けとIF記載要領が策定された。
2.IFとは
IFは「医療用医薬品添付文書等の情報を補完し、薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に
必要な医薬品の適正使用や評価のための情報あるいは薬剤情報提供の裏付けとなる情報等が集
約された総合的な医薬品解説書として、日病薬が記載要領を策定し、薬剤師等のために当該医
薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる。
しかし、薬事法の規制や製薬企業の機密等に関わる情報、製薬企業の製剤意図に反した情報及
び薬剤師自らが評価・判断・提供すべき事項等はIFの記載事項とはならない。
3.IFの様式・作成・発行
規格はA4判、横書きとし、原則として9ポイント以上の字体で記載し、印刷は一色刷りとす
る。表紙の記載項目は統一し、原則として製剤の投与経路別に作成する。IFは日病薬が策定
した「IF記載要領」に従って記載するが、本IF記載要領は、平成 11 年1月以降に承認さ
れた新医薬品から適用となり、既発売品については「IF記載要領」による作成・提供が強制
されるものではない。また、再審査及び再評価(臨床試験実施による)がなされた時点ならび
に適応症の拡大等がなされ、記載内容が大きく異なる場合にはIFが改訂・発行される。
4.IFの利用にあたって
IF策定の原点を踏まえ、MRへのインタビュー、自己調査のデータを加えてIFの内容を充
実させ、IFの利用性を高めておく必要がある。
MRへのインタビューで調査・補足する項目として、開発の経緯、製剤的特徴、薬理作用、臨
床成績、非臨床試験等の項目が挙げられる。また、随時改訂される使用上の注意等に関する事
項に関しては、当該医薬品の製薬企業の協力のもと、医療用医薬品添付文書、お知らせ文書、
緊急安全性情報、Drug Safety Update(医薬品安全対策情報)等により薬剤師等自らが加筆、整
備する。そのための参考として、表紙の下段にIF作成の基となった添付文書の作成又は改訂
年月を記載している。なお適正使用や安全確保の点から記載されている「臨床成績」や「主な
外国での発売状況」に関する項目等には承認外の用法・用量、効能・効果が記載されている場
合があり、その取扱いには慎重を要する。
目
次
Ⅰ
概要に関する項目
・・・・・・・・・・・・・・・・・
1
Ⅱ
名称に関する項目
・・・・・・・・・・・・・・・・・
2
Ⅲ
有効成分に関する項目
Ⅳ
・・・・・・・・・・・・・・・
3
製剤に関する項目
・・・・・・・・・・・・・・・・・
4
Ⅴ
治療に関する項目
・・・・・・・・・・・・・・・・・ 10
Ⅵ
薬効薬理に関する項目
・・・・・・・・・・・・・・・ 11
Ⅶ
薬物動態に関する項目
・・・・・・・・・・・・・・・ 12
Ⅷ
安全性(使用上の注意等)に関する項目
Ⅸ
非臨床試験に関する項目
Ⅹ
取扱い上の注意、包装、承認等に関する項目
ⅩⅠ 文献
・・・・・・・・ 15
・・・・・・・・・・・・・・ 21
・・・・・ 22
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 24
Ⅰ
概要に関する項目
1.開発の経緯
1969 年にスイスのチバ・ガイギー社は、従来の三環系抗うつ薬に対してその化学構造上の特徴から
四環系抗うつ薬と称されるマプロチリン塩酸塩(塩酸マプロチリン)を合成した。その分子中の特
異な架橋は分子骨格に安定性を与え、pharmacokineticsに影響するといわれている。1)
ノイオミール錠 10mg、錠 25mg、錠 50mg は、四環系抗うつ剤であるマプロチリン塩酸塩(塩酸マ
プロチリン)を有効成分とするルジオミール錠 10mg、錠 25mg、錠 50mg(ノバルティス ファーマ
株式会社)の後発医薬品である。
共和薬品工業株式会社では、ノイオミール錠 10mg、錠 25mg を「医薬品の製造又は輸入の承認申
請に際し添付すべき資料について」
(昭和 55 年 5 月 30 日薬発第 698 号)に基づき申請し、1992 年
7 月に発売した。
また、ノイオミール錠 50mg は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン(平
成 12 年2月 14 日医薬審 64 号)」に基づき、既承認医薬品であるノイオミール錠 25mg を標準製剤
とした溶出挙動の同等性試験を実施した。その結果、生物学的に同等であると判断され、2008 年 7
月に発売した。
2.製品の特徴及び有用性
(1) 各種タイプのうつ病・うつ状態に対して有効である。
(2) 抑うつ症状を呈する患者の不安、罪悪感、睡眠障害の改善に治療効果を示す。
(3) 主な副作用は、口渇、便秘等である。
(4) 重大な副作用として、悪性症候群(Syndrome malin)、てんかん発作、横紋筋融解症、皮膚粘膜
眼症候群(Stevens-Johnson 症候群)
、無顆粒球症、麻痺性イレウス、間質性肺炎、好酸球性肺
炎、QT 延長、心室頻拍(Torsades de Pointes を含む)、肝機能障害、黄疸があらわれることがあ
る。
1
Ⅱ
名称に関する項目
1.販売名
(1) 和 名:
ノイオミール®錠 10mg
ノイオミール®錠 25mg
ノイオミール®錠 50mg
(2) 洋 名:
NEUOMIL Tab.10mg
NEUOMIL Tab.25mg
NEUOMIL Tab.50mg
(3) 名称の由来:
ドイツ語のノイローゼ(Neurose)と先発品ルジオミール(Ludiomil)を結びつけることにより命
名した。
2.一般名
(1) 和名(命名法):マプロチリン塩酸塩(塩酸マプロチリン)
(2) 洋名(命名法):Maprotiline Hydrochloride(JAN)
3.構造式又は示性式
4.分子式及び分子量
分子式:C20H23N・HCl
分子量:313.86
5.化学名(命名法)
3-(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracene-9-yl)-N -methylpropylamine monohydrochloride
6.慣用名、別名、略号、記号番号
なし
7.CAS登録番号
10347-81-6
2
Ⅲ
有効成分に関する項目
1.有効成分の規制区分
指定医薬品
2.物理化学的性質
(1) 外観・性状
白色の結晶性の粉末である。
(2) 溶解性
溶 媒
メタノール、酢酸(100)
エタノール(99.5)
水
日局表現
やや溶けやすい
やや溶けにくい
溶けにくい
(3) 吸湿性
該当資料なし
(4) 融点(分解点)、沸点、凝固点
融点:約 244℃(分解)。
(5) 酸塩基解離定数
該当資料なし
(6) 分配係数
該当資料なし
(7) その他の主な示性値
該当資料なし
3.有効成分の各種条件下における安定性
該当資料なし
4.有効成分の確認試験法
日本薬局方「マプロチリン塩酸塩」による
(1) 紫外可視吸光度測定法
(2) 赤外吸収スペクトル測定法(塩化カリウム錠剤法)
(3) 塩化物の定性反応
5.有効成分の定量法
日本薬局方「マプロチリン塩酸塩」による
電位差滴定法(0.1mol/L 過塩素酸)
3
Ⅳ
製剤に関する項目
1.剤 形
(1) 剤形の区別及び性状
販売名
剤形
色
ノイオミール
錠 10mg
フィルムコーテ
ィング錠
白色∼
微黄白色
ノイオミール
錠 25mg
フィルムコーテ
ィング錠
ノイオミール
錠 50mg
フィルムコーテ
ィング錠
識別
コード
外形・大きさ等
直径:約 6.1mm
厚さ:約 2.9mm
質量:約 92.0mg
KW385
淡黄色
直径:約 6.1mm
厚さ:約 3.0mm
質量:約 92.0mg
KW386
淡黄色
直径:約 7.6mm
厚さ:約 4.5mm
質量:約 183.0mg
KW387
(2) 製剤の物性2)
溶出試験
ノイオミール錠 10mg
日本薬局方外医薬品規格第三部「塩酸マプロチリン 10mg 錠の溶出試験」に基づき試験を実施し、
以下の溶出規格に適合した。
溶出規格:
表示量
回転数
試験液
規定時間
溶出率
10mg
50rpm
水
60 分
70%以上
ノイオミール錠 25mg
日本薬局方外医薬品規格第三部「塩酸マプロチリン 25mg 錠の溶出試験」に基づき試験を実施し、
以下の溶出規格に適合した。
溶出規格:
表示量
回転数
試験液
規定時間
溶出率
25mg
50rpm
水
45 分
70%以上
ノイオミール錠 50mg
日本薬局方外医薬品規格第三部「塩酸マプロチリン 50mg 錠の溶出試験」に基づき試験を実施し、
以下の溶出規格に適合した。
溶出規格:
表示量
回転数
試験液
規定時間
溶出率
50mg
50rpm
水
30 分
70%以上
4
(3) 識別コード
Ⅳ-1-(1) 参照
錠剤本体、PTP 包装資材に表示。
2.製剤の組成
(1) 有効成分(活性成分)の含量
ノイオミール錠 10mg:1錠中、日局マプロチリン塩酸塩(塩酸マプロチリン)10mg を含有する。
ノイオミール錠 25mg:1錠中、日局マプロチリン塩酸塩(塩酸マプロチリン)25mg を含有する。
ノイオミール錠 50mg:1錠中、日局マプロチリン塩酸塩(塩酸マプロチリン)50mg を含有する。
(2) 添加物
ノイオミール錠 10mg:
乳糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、
ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、
マクロゴール 6000、酸化チタン、カルナウバロウ
ノイオミール錠 25mg、錠 50mg:
乳糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、
ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、
マクロゴール 6000、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、カルナウバロウ
3.製剤の各種条件下における安定性5)
ノイオミール錠 10mg、錠 25 mg「アメル」
試験区分
保存条件
保存期間
相対比較試験
温度 40±1℃
湿度 75±5%RH
保存形態
PTP包装品
結
3カ月
変化なし
バラ包装品*2
*1
PTP 包装品:未包装バルク製剤をポリ塩化ビニルフィルム、アルミ箔で PTP 包装したもの
*2
バラ包装品:未包装バルク製剤をポリエチレン瓶に入れ密栓したもの
ノイオミール錠 50mg「アメル」
試験区分
保存条件
加速試験
温度 40±1℃
湿度 75±5%RH
果
*1
保存期間
保存形態
6 カ月
PTP包装品*1
結
変化なし
*1
PTP 包装品:未包装バルク製剤をポリ塩化ビニルフィルム、アルミ箔で PTP 包装したもの
*2
バラ包装品:未包装バルク製剤をポリエチレン瓶に入れ密栓したもの
4.他剤との配合変化(物理化学的変化)
該当資料なし
5.混入する可能性のある夾雑物
該当資料なし
5
果
6.溶出試験
溶出挙動
ノイオミール錠 10mg2)
品質再評価の実施基準に基づき、マプロチリン塩酸塩(塩酸マプロチリン)製剤であるノイオミー
ル錠 10mg(試験製剤)及び標準製剤の溶出挙動の同等性を評価した。
試験は、日本薬局方一般試験法 溶出試験法第 2 法(パドル法)により、試験液量 900mL、試験
液の温度 37±0.5℃で実施した。その他の試験条件は下記の通りである。
試験液:pH1.2、pH4.0、pH6.8、水
回転数:50rpm
これらの条件で実施し、両剤の溶出挙動は同等であると判定された。溶出試験に使用される試験
液(水)における溶出挙動を下図に示す。
図.溶出挙動比較
50rpm、水の溶出率
(n=6;mean±S.D.)
120
溶出率( %)
100
80
60
40
ノイオミール錠10mg
20
標準製剤(錠剤、10mg)
0
0
15
30
45
60
75
90
105
120
溶出時間(min)
表.溶出挙動の同等性判定
標準製剤
試験液
溶出率
到達時間
標準製剤の
実溶出率
判定基準となる
溶出率
試験製剤の
溶出率
40%付近
5分
57.5%
42.5∼72.5%
56.7%
85%付近
60 分
84.3%
69.3∼99.3%
81.0%
水
6
判定
同等
ノイオミール錠 25mg2)
品質再評価の実施基準に基づき、マプロチリン塩酸塩(塩酸マプロチリン)製剤であるノイオミー
ル錠 25mg(試験製剤)及び標準製剤の溶出挙動の同等性を評価した。
試験は、日本薬局方一般試験法 溶出試験法第 2 法(パドル法)により、試験液量 900mL、試験液
の温度 37±0.5℃で実施した。その他の試験条件は下記の通りである。
試験液:pH1.2、pH4.0、pH6.8、水
回転数:50rpm
これらの条件で実施し、両剤の溶出挙動は同等であると判定された。溶出試験に使用される試験液
(水)における溶出挙動を下図に示す。
図.溶出挙動比較
50rpm、水の溶出率
(n=6;mean±S.D.)
120
溶出率( %)
100
80
60
40
ノイオミール錠25mg
20
標準製剤(錠剤、25mg)
0
0
15
30
45
60
75
90
105
120
溶出時間(min)
表.溶出挙動の判定
標準製剤
試験液
溶出率
到達時間
標準製剤の
実溶出率
判定基準となる
溶出率
試験製剤の
溶出率
40%付近
5分
60.4%
45.4∼75.4%
73.0%
85%付近
60 分
85.0%
70.0∼100.0%
87.3%
水
7
判定
同等
ノイオミール錠 50mg4)
「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」及び「含量の異なる経口固形製剤の生物学的同
等性試験ガイドライン」に基づき、マプロチリン塩酸塩(塩酸マプロチリン)製剤であるノイオミ
ール錠 50mg(試験製剤)の生物学的同等性を評価するための標準製剤としてノイオミール錠 25mg
を選択し、溶出挙動の同等性を評価した。
試験は、日本薬局方一般試験法 溶出試験法第 2 法(パドル法)により、試験液量 900mL、試験
液の温度 37±0.5℃で実施した。その他の試験条件は下記の通りである。
試験液:水
回転数:50rpm
これらの条件で実施し、両剤の溶出挙動は同等であると判定された。溶出挙動を下図に示す。
図.溶出挙動比較
50rpm、水の溶出率
(n=6;mean±S.D.)
120
溶出率(%)
100
80
60
40
ノイオミール錠50mg
20
ノイオミール錠25mg
0
0
15
30
45
60
75
90
105
120
溶出時間(min)
表.溶出挙動の同等性の判定(平均溶出率)
標準製剤
標準製剤の
試験液
実溶出率
溶出率
到達時間
水
判定基準となる
溶出率
試験製剤の
溶出率
60%付近
5分
67.3%
57.3∼77.3%
75.9
85%付近
30 分
85.4%
75.4∼95.4%
89.8
表.溶出挙動の同等性の判定(個々の溶出率)
試験製剤
差
判定時点
(%)
(min)
平均溶出率
個々の溶出率
89.3
0.5
91.8
-2.0
88.7
1.1
90.8
-1.0
90.3
-0.5
89.8
0.0
30
89.8
90.6
-0.8
89.3
0.5
89.7
0.1
91.4
-1.6
87.9
1.9
87.8
2.0
8
判定
同等
判定基準
(%)
判定
個々の溶出率が
±15%を超えるもの:1 個以下
±25%を超えるもの:0 個
同等
7.製剤中の有効成分の確認試験法
(1) バナジン酸アンモニウムの硫酸溶液による呈色反応(暗緑色)
(2) 紫外可視吸光度測定法
(3) 塩化物の定性反応
(4) 薄層クロマトグラフ法
8.製剤中の有効成分の定量法
紫外可視吸光度測定法
9.容器の材質
PTP 包装:ポリ塩化ビニルフィルム、アルミ箔
バラ包装:ポリエチレン製瓶
10.その他
9
Ⅴ
治療に関する項目
1.効能又は効果
うつ病・うつ状態
<効能・効果に関連する使用上の注意>
抗うつ剤の投与により、24 歳以下の患者で、自殺念慮、自殺企図のリスクが増加するとの報告
があるため、本剤の投与にあたっては、リスクとベネフィットを考慮すること。
2.用法及び用量
通常成人にはマプロチリン塩酸塩(塩酸マプロチリン)として1日 30∼75 ㎎を 2∼3 回に分割経口
投与する。また、上記用量は 1 日 1 回夕食後あるいは就寝前に投与できる。
なお、年齢、症状により適宜増減する。
3.臨床成績
該当資料なし
10
Ⅵ
薬効薬理に関する項目
1.薬理学的に関連ある化合物又は化合物群
イミプラミン塩酸塩、アミトリプチリン塩酸塩、ミアンセリン塩酸塩
2.薬理作用
(1) 作用部位・作用機序1)
主として、神経終末へのカテコールアミン取り込み阻害作用に基づくカテコールアミン作動性神経
機能の増強が、抗うつ効果に結びつくと考えられている。マウス又はラットを用いた動物実験にお
ける、抗レセルピン作用、抗テトラベナジン作用、ノルエピネフリン取り込み阻害作用などでは従
来の抗うつ薬に類似した作用態度を示すが、セロトニンの取り込みは阻害しないこと、中枢性の抗
コリン作用がほとんどないこと、また強い馴化作用を併せ持つことなどの点で三環系抗うつ薬とは
作用が異なる。
(2) 薬効を裏付ける試験成績
該当資料なし
11
Ⅶ
薬物動態に関する項目
1.血中濃度の測定法
(1) 治療上有効な血中濃度
該当資料なし
(2) 最高血中濃度到達時間5)
錠 10mg:8.25±2.29 時間(健常成人にノイオミール錠 10mg を 2 錠投与した場合)
錠 25mg:7.14±2.80 時間(健常成人にノイオミール錠 25mg を 1 錠投与した場合)
(3) 通常用量での血中濃度
〈生物学的同等性試験〉
ノイオミール錠 10mg及びノイオミール錠 25mgと各標準製剤について、下記の通りクロスオーバー
法により健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パ
ラメータ(AUC、Cmax)について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。5)ま
た、ノイオミール錠 50mgは、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン(平
成 12 年2月 14 日医薬審 64 号)」に基づき、ノイオミール錠 25mgを標準製剤としたとき、溶出挙動
が等しく、生物学的に同等とみなされた。4)
標準製剤
ノイオミール錠 10mg
錠剤、10mg
ノイオミール錠 25mg
錠剤、25mg
試験投与量
それぞれ2錠(マプロチリン塩酸塩(塩酸マプロチリン)
として 20mg)
それぞれ1錠(マプロチリン塩酸塩(塩酸マプロチリン)
として 25mg)
12
なお、血漿中濃度並びに AUC、Cmax 等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等
の試験条件によって異なる可能性がある
(4) 中毒症状を発現する血中濃度
該当資料なし
2.薬物速度論的パラメータ
(1) 吸収速度定数
該当資料なし
(2) バイオアベイラビリティ
Ⅶ-1-(3)参照
(3) 消失速度定数
該当資料なし
(4) クリアランス
該当資料なし
(5) 分布容積
該当資料なし
(6) 血漿蛋白結合率6)
88%(透析法)
3.吸 収6)
吸収部位:消化管
13
4.分 布
(1) 血液−脳関門通過性6)
通過する
(2) 胎児への移行性6)
通過する
(3) 乳汁中への移行性6)
乳汁中濃度/血中濃度=約 1.37
(4) 髄液への移行性
該当資料なし
(5) その他の組織への移行性
該当資料なし
5.代 謝
(1) 代謝部位及び代謝経路6)
尿中排泄物は 90%以上が代謝物であり、75%はグルクロン酸抱合体で、代謝産物として N−脱メチ
ル化体、側鎖及び環の水酸化体等の 12 種が同定されている。
(2) 代謝に関与する酵素(CYP450 等)の分子種
肝薬物代謝酵素 CYP2D6 が関与している。
(3) 初回通過効果の有無及びその割合
該当資料なし
(4) 代謝物の活性の有無及び比率
該当資料なし
(5) 活性代謝物の速度論的パラメータ
該当資料なし
6.排 泄
(1) 排泄部位6)
経口投与後、48 時間内に約 30%が尿中へ、96 時間内に 48%が尿中へ、13%が糞中へ排泄される。
(2) 排泄率6)
Ⅶ-6-(1)参照
(3) 排泄速度
該当資料なし
7.透析等による除去率
(1) 腹膜透析
該当資料なし
(2) 血液透析
該当資料なし
(3) 直接血液灌流
該当資料なし
14
Ⅷ
安全性(使用上の注意等)に関する項目
1.警告内容とその理由
該当しない
2.禁忌内容とその理由(原則禁忌を含む)
禁忌(次の患者には投与しないこと)
(1) 緑内障のある患者〔抗コリン作用により眼圧を上昇させるおそれがある。〕
(2) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
(3) 心筋梗塞の回復初期の患者〔症状を悪化させるおそれがある。
〕
(4) てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者〔痙攣を起こすことがある。〕
(5) 尿閉(前立腺疾患等)のある患者〔抗コリン作用により症状が悪化することがある。
〕
(6) MAO 阻害剤の投与を受けている患者〔発汗、不穏、全身痙攣、異常高熱、昏睡等があらわれる
おそれがある。〕 (「相互作用」の項参照)
3.効能・効果に関連する使用上の注意とその理由
<効能・効果に関連する使用上の注意>
抗うつ剤の投与により、24 歳以下の患者で、自殺念慮、自殺企図のリスクが増加するとの報告があ
るため、本剤の投与にあたっては、リスクとベネフィットを考慮すること。
4.用法・用量に関連する使用上の注意とその理由
該当しない
5.慎重投与内容とその理由
慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)
(1) 排尿困難又は眼内圧亢進等のある患者〔抗コリン作用により症状が悪化することがある。
〕
(2) 心不全・心筋梗塞・狭心症・不整脈(発作性頻拍・刺激伝導障害等)等の心疾患のある患者又は
甲状腺機能亢進症(又は甲状腺ホルモン剤投与中)の患者〔循環器系に影響を及ぼすことがあ
る。〕
(3) 躁うつ病患者〔躁転、自殺企図があらわれることがある。〕
(4) 脳の器質障害又は統合失調症の素因のある患者〔精神症状が増悪されることがある。〕
(5) 副腎髄質腫瘍(褐色細胞腫、神経芽細胞腫等)のある患者〔高血圧発作を引き起こすことがある。
〕
(6) 重篤な肝・腎障害のある患者〔代謝・排泄障害により副作用があらわれやすい。〕
(7) 低血圧のある患者〔高度の血圧低下が起こることがある。〕
(8) 高度な慢性の便秘のある患者〔抗コリン作用により症状が悪化することがある。〕
(9) 三環系抗うつ剤に対し過敏症の患者〔交差過敏反応があらわれるおそれがある。〕
(10) 小児又は高齢者(「小児等への投与」、「高齢者への投与」の項参照)
6.重要な基本的注意とその理由及び処置方法
重要な基本的注意
(1) うつ症状を呈する患者は希死念慮があり、自殺企図のおそれがあるので、このような患者は投与
開始早期ならびに投与量を変更する際には患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること。
また、新たな自傷、気分変動、アカシジア/精神運動不穏等の情動不安定の発現、もしくはこれ
らの症状の増悪が観察された場合には、服薬量を増量せず、徐々に減量し、中止するなど適切な
処置を行うこと。
(2) 自殺目的での過量服用を防ぐため、自殺傾向が認められる患者に処方する場合には、1回分の処
方日数を最小限にとどめること。
15
(3) 家族等に自殺念慮や自殺企図のリスク等について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合う
よう指導すること。
(4) 投与量の急激な減少ないし投与の中止により、嘔気、頭痛、倦怠感、易刺激性、情動不安、睡眠
障害、筋攣縮等の離脱症状があらわれることがある。投与を中止する場合には、徐々に減量する
など慎重に行うこと。
(5) めまい、眠気等が起こることがあるので、本剤投与中の患者には、自動車の運転等危険を伴う機
械の操作に従事させないよう注意すること。
7.相互作用
本剤の代謝には主として肝薬物代謝酵素 CYP2D6 が関与している。
(1) 併用禁忌とその理由
併用禁忌(併用しないこと)
薬剤名等
MAO 阻害剤
臨床症状・措置方法
機序・危険因子
発汗、不穏、全身痙攣、異常高熱、昏 本剤は活性アミンのシナプス
睡等があらわれることがある。
内への取り込みを阻害して、受
MAO 阻害剤の投与を受けた患者に 容体の感受性を増強する。
本剤を投与する場合には、少なくとも
2 週間の間隔をおき、また本剤から
MAO 阻害剤に切り替えるときには、
2∼3 日間の間隔をおくことが望まし
い。
(2) 併用注意とその理由
併用注意(併用に注意すること)
薬剤名等
臨床症状・措置方法
痙攣閾値を低下させる薬 痙攣発作が起こることがある。
剤
フェノチアジン誘導体
等
機序・危険因子
機序:いずれも痙攣閾値を低下
させる。
危険因子:痙攣素因のある患者
副交感神経刺激剤
ピロカルピン
ピロカルピンの作用が減弱される 本剤の抗コリン作用によりピ
ことがある。
ロカルピンと拮抗的に作用す
ると考えられている。
ベンゾジアゼピン誘導体
併用中のベンゾジアゼピン誘導体 機序:併用中のベンゾジアゼピ
を中止すると痙攣発作が起こるこ ン誘導体を中止すると、痙攣発
とがある。
作が顕性化する。
危険因子:痙攣素因のある患者
抗コリン作用を有する薬 口渇、便秘、尿閉、視力障害、眠気 いずれも抗コリン作用を有す
等があらわれることがある。
るため。
剤
トリヘキシフェニジル
アトロピン等
アドレナリン作動薬
アドレナリン
ノルアドレナリン
フェニレフリン等
心血管作用(高血圧等) を増強する 本剤は交感神経末梢へのノル
ことがある。
アドレナリン等の取り込みを
抑制し、受容体部位へのアドレ
ナリン作動性を上昇させ、作用
を増強させる。
16
薬剤名等
フェノチアジン誘導体
レボメプロマジン等
臨床症状・措置方法
機序・危険因子
鎮静、抗コリン作用の増強があらわ いずれも中枢神経抑制作用、抗
れることがある。
コリン作用を有するため。
本剤の血中濃度が上昇し、作用が増
リスペリドン
強されることがある。
選択的セロトニン再取り
込み阻害剤(SSRI)
フルボキサミン
パロキセチン
これらの薬剤は本剤の肝臓で
の酸化的な代謝を阻害し、本剤
の血中濃度を上昇させると考
えられる
中枢神経抑制作用が増強されるこ いずれも中枢神経抑制作用を
中枢神経抑制剤
とがある。
有するため。
バルビツール酸誘導体
等
全身麻酔剤
ハロタン
抗不安剤
ベンゾジアゼピン誘導
体等
アルコール
三環系抗うつ剤(イミプラミン)の作 バルビツール酸誘導体又はフ
肝酵素誘導作用をもつ薬 用が減弱されることがあるとの報 ェニトイン等の肝酵素誘導作
剤
告がある。
用によりイミプラミンの代謝
バルビツール酸誘導体
が促進されると考えられてい
フェニトイン等
る。
降圧作用を減弱することがある。
アドレナリン作動性神経
遮断作用を有する降圧剤
グアネチジン等
本剤がアドレナリン作動性神
経遮断作用を有する降圧剤の
交感神経ニューロンへの取り
込みを阻害する。また、本剤は
交感神経ニューロンへのカテ
コラミン取り込み阻害作用も
有する。
起立性低血圧、鎮静、口渇、霧視、 競合的に本剤の代謝が阻害さ
肝初回通過効果を受けや
運動失調等があらわれることがあ れ、血中濃度が上昇する。
すいβ-遮断剤
る。
塩酸プロプラノロール
等
フェニトイン
三環系抗うつ剤(イミプラミン)で、 フェニトインの代謝が阻害さ
フェニトインの作用が増強すると れ、フェニトインの血中濃度が
の報告がある。
上昇すると考えられている。
電気ショック療法
痙攣閾値を低下させ、痙攣状態に陥 本剤は痙攣閾値を低下させる。
るおそれがある。
抗不整脈剤
キニジン
プロパフェノン
メチルフェニデート
シメチジン
三環系抗うつ剤(イミプラミン)の これらの薬剤により、イミプラ
作用が増強するとの報告がある。
ミンの肝代謝が阻害され、血中
濃度が上昇すると考えられて
いる。
キニジンでは本剤の肝代謝が
阻害されるとの報告がある。
17
薬剤名等
臨床症状・措置方法
機序・危険因子
併用により過度の血糖低下を来す
インスリン製剤
ことがある。
インスリン
スルフォニル尿素系糖尿
病用剤
グリベンクラミド
クマリン系抗凝血剤
ワルファリン
本剤での機序は不明であるが、
三環系抗うつ剤(ドキセピン)に
より低血糖に対する反応性が
変化するか、インスリンに対す
る感受性が増大し、血糖降下作
用が増強すると考えられてい
る。
三環系抗うつ剤(ノルトリプチリン) 機序不明。
との併用によりクマリン系抗凝血
剤の血中濃度半減期が延長すると
の報告がある。
三環系抗うつ剤(イミプラミン)との イミプラミンの代謝促進及び
ス ル フ ァ メ ト キ サ ゾ ー 併用により抑うつが再発又は悪化 両剤の受容体レベルでの拮抗
ル・トリメトプリム
するとの報告がある。
作用により抗うつ剤の効果が
あらわれない可能性がある。
8.副作用
(1) 副作用の概要
本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。
1) 重大な副作用と初期症状
重大な副作用(頻度不明)
以下のような副作用があらわれることがある。このような場合には投与を中止し、適切な処置を
行うこと。
1) 悪性症候群(Syndrome malin):無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗
等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身
管理とともに適切な処置を行う。
本症発症時には、白血球の増加や血清 CK(CPK)の上昇がみられることが多く、またミオグロビ
ン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。なお、他の三環系及び四環系抗うつ剤の投与中、
高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎不全へと移行し、死亡した例
が報告されている。
2) てんかん発作:てんかん発作があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認めら
れた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
3) 横紋筋融解症:筋肉痛、脱力感、CK(CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする
横紋筋融解症があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処
置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎不全の発症に注意すること。
4) 皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson 症候群)
:皮膚粘膜眼症候群があらわれることがあるので、
観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
5) 無顆粒球症:無顆粒球症があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施するなど観察
を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
6) 麻痺性イレウス:腸管麻痺(食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩及
び腸内容物のうっ滞等の症状)を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺が
あらわれた場合には投与を中止すること。なお、この悪心・嘔吐は、本剤の制吐作用により不顕
性化することもあるので注意すること。
7) 間質性肺炎、好酸球性肺炎:発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音の異常(捻髪音)等が認められた場合に
は投与を中止し、速やかに胸部X線等の検査を実施し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処
置を行うこと。
8) QT 延長、心室頻拍(Torsades de Pointes を含む)
:定期的に心電図検査を行うなど観察を十分
に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
18
9) 肝機能障害、黄疸:AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP 上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわ
れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置
を行うこと。
2) その他の副作用
その他の副作用
以下のような副作用が認められた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。
頻度不明
血圧降下、血圧上昇、起立性低血圧、心悸亢進、心電図異常(QT 延長等)、
循 環 器
心ブロック、頻脈、不整脈、失神
激越、ミオクロヌス、情緒不安、眠気、パーキンソン様症状・振戦・アカ
シジア等の錐体外路障害、言語障害、知覚異常、睡眠障害(不眠等)、神経
精神神経系注1)
過敏、不安、集中力欠如(思考力低下、頭がボーッとする等)、躁状態、
幻覚、陰萎、せん妄、運動失調、錯乱状態、悪夢、記憶障害、離人症
抗コリン作用
口渇、緑内障、尿閉、便秘、排尿困難、視調節障害(散瞳等)、鼻閉
皮
膚注2)
紫斑、脱毛、光線過敏症
過 敏 症注2)
皮膚血管炎、発疹、蕁麻疹、そう痒感、発熱
血
液
好酸球増多、血小板減少、白血球減少注3)、白血球増多、
注4)
肝
臓
AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP 、Al-P の上昇
悪心、胃部不快感等の胃腸症状、食欲不振、腹痛、口内苦味感、味覚異常、
消 化 器
嘔吐、異常食欲亢進、口内炎、下痢、嚥下困難
内 分 泌
乳房肥大、乳汁漏出、体重増加
呼 吸 器
気管支痙攣
めまい、ふらつき、倦怠感、脱力感、熱感、発汗、頭痛、頭重、頻尿・夜
そ の 他
尿、浮腫、耳鳴、流涎
注 1)このような場合には、減量又は休薬等適切な処置を行うこと。
注 2)このような場合には投与を中止すること。
注 3)観察を十分に行い、このような場合には、投与を中止すること。
注 4)観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
(2) 項目別副作用発現率及び臨床検査値異常(副作用として)一覧
該当資料なし
(3) 基礎疾患、合併症、重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現率
該当資料なし
(4) 薬物アレルギーに対する注意及び試験法
1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと。
2) 皮膚(紫斑、脱毛、光線過敏症)、過敏症(皮膚血管炎、発疹、蕁麻疹、そう痒感、発熱)のような症
状があらわれた場合には投与を中止すること。
9.高齢者への投与
高齢者では、少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。〔起立性
低血圧、ふらつき、抗コリン作用による口渇、排尿困難、便秘、眼内圧亢進等があらわれやすい。〕
10.妊婦、産婦、授乳婦等への投与
(1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい。〔妊娠中の投与に関
する安全性は確立されていない。三環系抗うつ剤で、新生児に呼吸困難、嗜眠、チアノーゼ、興奮
性、低血圧、高血圧、痙攣、筋痙縮、振戦等の離脱症状を起こしたとの報告がある。〕
(2) 授乳中の婦人に投与する場合には、授乳を避けさせること。〔ヒト母乳中へ移行する。〕
11.小児等への投与
低出生体重児、新生児、乳児又は幼児に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。
19
12.臨床検査結果に及ぼす影響
該当しない
13.過量投与
徴候・症状:最初の徴候・症状は通常服用 1∼2 時間後にあらわれる。
中枢神経系:昏睡、痙攣、意識障害、嗜眠状態、運動失調、情動不安
心血管系:低血圧、頻脈、不整脈、伝導障害、ショック、心不全、非常にまれに QT 延長、
トルサード・ド・ポアン、心停止
その他:呼吸抑制、異常高熱等
処
置:特異的な解毒剤は知られていない。催吐もしくは胃洗浄により薬物の排除をはかる。
また、コリンエステラーゼ阻害剤(ネオスチグミン等)は痙攣の危険性を増大させるおそれがある
ので、マプロチリンの過量服用時の治療には不適である。
必要に応じて次のような処置を行う。症状が重篤な場合には、少なくとも 48 時間は心モニター
を継続し、また約 12 時間は痙攣発作の発現に対して特に注意する。
〇呼吸抑制:人工呼吸
〇低血圧、循環虚脱:血漿増量剤の投与。炭酸水素ナトリウム静注(アシドーシスがある場合)。
ドパミン又はドブタミンの点滴静注(心筋機能の低下がみられる場合)
〇不整脈:炭酸水素ナトリウムの静注によるアシドーシス是正。カリウム剤投与による血清低カ
リウム値の補正。徐脈性不整脈又は AV ブロックがあらわれた場合にはペースメーカーの挿入
〇痙攣:ジアゼパムの静注(但し、ジアゼパムによる呼吸抑制、低血圧、昏睡の悪化に注意)
14.適用上の注意及び薬剤交付時の注意(患者等に留意すべき必須事項等)
薬剤交付時:
PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること。(PTP シートの誤飲
により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併
発することが報告されている)
15.その他の注意
(1) 海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とした、複数の抗うつ剤の
短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、24 歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の
発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、25 歳以上の患者にお
ける自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず、65 歳以上においてはそのリスク
が減少した。
(2) 三環系抗うつ剤の長期投与で、う歯発現の増加を招くことが報告されている。
(3) 連用中は定期的に肝・腎機能検査を行うことが望ましい。
(4) 本剤投与中にコンタクトレンズを使用している場合、角膜上皮の障害があらわれるおそれがあ
る。〔本剤は抗コリン作用があり、涙液分泌を減少させるため。〕
16.その他
20
Ⅸ
非臨床試験に関する項目
1.一般薬理
該当資料なし
2.毒 性6)
(1) 単回投与毒性試験
LD50(mg/kg)
動物種・性
投与経路
経 口
皮 下
静脈内
マウス
雄
480
325
40
ラット
雌
485
310
45
雄
1300
465
35
雌
1250
475
38
(2) 反復投与毒性試験
ラットにマプロチリン塩酸塩(塩酸マプロチリン)25∼100mg/kg/日を 1 ヵ月間、15∼90mg/kg/
日を 6 ヵ月間経口投与した実験では、体重増加の抑制、るいそう、肝体重比の増加が高用量群で強
くみられ、病理組織学的検索では雄のみに肝小葉中間帯における肝細胞の脂肪化が認められている。
なお、イヌを用いた実験では(3 ヵ月、6 ヵ月及び1年間経口投与試験)特記すべき所見は認められて
いない。
(3) 生殖発生毒性試験
胎仔試験:マウス及びラットの器官形成期にそれぞれ 15 及び 30mg/kg/日を経口投与した実験では、
胎生期の胎仔の発育にわずかな遅延がみられているが、催奇形作用及び生後の発育に及ぼす影響は
認められていない。また、妊娠前・妊娠初期投与試験(ラット)、周産期・授乳期投与試験(ラット)
においても、特記すべき異常所見は認められていない。
(4) その他の特殊毒性
依存性:アカゲザルを用いた急性中枢神経効果の観察、自発的交差摂取試験、及び自発的連続摂取
試験の結果では、アンフェタミン様の薬物依存性は認められていない。
優性致死試験:雄性のマウスにマプロチリン 90 及び 270mg/kg を 1 回経口投与し、8 週間にわたっ
て無処置の雌に交配した結果、交配率、着床数及び死胚数において対照群との差はなく、優性致死
作用は認められていない。
21
Ⅹ
取扱い上の注意、包装、承認等に関する項目
1.有効期間又は使用期限
使用期限:3年(安定性試験結果に基づく)
2.貯法・保存条件
室温保存
3.薬剤取扱い上の注意点
本剤は、指定医薬品、処方せん医薬品である。
注意−医師等の処方せんにより使用すること
〈安定性試験〉3)
最終包装製品を用いた加速試験(40±1℃、相対湿度 75±5%、6ヵ月)の結果、ノイオミール錠
10mg・錠 25mg・錠 50mg は通常の市場流通下において3年間安定であることが推測された。
4.承認条件
該当しない
5.包 装
ノイオミール錠 10 ㎎:100 錠(PTP 包装)、1,000 錠(PTP、バラ包装)
ノイオミール錠 25 ㎎:100 錠(PTP 包装)、1,000 錠(PTP、バラ包装)
ノイオミール錠 50 ㎎:100 錠(PTP 包装)
6.同一成分・同効薬
同一成分:ルジオミール(ノバルティス ファーマ)等
同 効 薬:イミプラミン塩酸塩 等
7.国際誕生年月日
不明
8.製造・輸入承認年月日及び承認番号
製造承認年月日
ノイオミール錠 10 ㎎: 1992 年 2 月 26 日
ノイオミール錠 25 ㎎: 1992 年 2 月 29 日
ノイオミール錠 50 ㎎: 2008 年 2 月 26 日
承認番号
ノイオミール錠 10 ㎎:20400AMZ00328000
ノイオミール錠 25 ㎎:20400AMZ00416000
ノイオミール錠 50 ㎎:22000AMX00095000
9.薬価基準収載年月日
ノイオミール錠 10 ㎎: 1992 年 7 月 10 日
ノイオミール錠 25 ㎎: 1992 年 7 月 10 日
ノイオミール錠 50 ㎎: 2008 年 7 月 4 日
10.効能・効果追加、用法・用量変更・追加等の年月日及びその内容
該当しない
22
11.再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容
該当しない
12.再審査期間の年数
該当しない
13.長期投与の可否
本剤は厚生労働省告示第 97 号(2008 年 3 月 19 日付)による「投与期間に上限が設けられている
医薬品」に該当しない。
14.厚生労働省薬価基準収載医薬品コード
ノイオミール錠 10 ㎎: 1179008F1049
ノイオミール錠 25 ㎎: 1179008F2045
ノイオミール錠 50 ㎎: 1179008F3041
15.保険給付上の注意
特になし
23
ⅩⅠ
文
献
1.肩付きの引用文献
1) 第十五改正日本薬局方 解説書、C-4187、廣川書店 2006.
2) 共和薬品工業株式会社 社内資料:溶出試験
3) 共和薬品工業株式会社 社内資料:安定性試験
4) 共和薬品工業株式会社 社内資料:生物学的同等性試験(溶出挙動比較)
5) 共和薬品工業株式会社 社内資料:生物学的同等性試験
6) 新開発医薬品便覧 第 3 版 P.269、1983.
2.その他の参考文献
該当資料なし
3.文献請求先
共和薬品工業株式会社 営業本部 営業推進部 学術情報課
〒532-0011 大阪市淀川区西中島 5 丁目 13 番 9 号 新大阪 MT ビル 1 号館
NEU-D-20(3)
24
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