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パーキンソン病関連遺伝子探索と機能解析

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パーキンソン病関連遺伝子探索と機能解析
計画研究:2005 ∼ 2009 年度
パーキンソン病関連遺伝子探索と機能解析
●戸田達史 1) 佐竹 渉 1) 水田依久子 1) 小林千浩 1) 服部信孝 2) 村田美穂 3)
山本光利 4) 猪子英俊 5) 久保充明 6) 角田達彦 6) 中村祐輔 7)
1) 神戸大学大学院医学研究科神経内科/分子脳科学 2)順天堂大学医学部神経内科 3)国立精神神経センター病院神経内科 4)香川県立中央病院神経内科 5)東海大学医学部分子生命科学 2 6)理化学研究所 7)東京大学医科学研究所
位 24SNP を、 別 の 患 者 321 検 体、 コ ン ト ロ ー ル 1614 検 体 で
<研究の目的と進め方>
パーキンソン病(PD)は多因子遺伝性疾患と考えられ、家族
replication ②実験を行ったところ、これらの4座位で再び関連が
性 PD の 原 因 遺 伝 子 と し てα -synuclein や parkin、DJ-1、
み ら れ た。 ま た す べ て の SNPs が GWAS, replication ① ,
NR4A2、PINK1 遺伝子が発見されたが、患者の大部分を占める
replication ②の各ステージで同じ方向のアレル頻度差を示した。
さらに日本人集団 2011 cases, 18435 controls (GWAS: 988
孤発性 PD では疾患感受性遺伝子は同定されていない。
また孤発例では、振戦を主体とする群、抗パーキンソン病薬で
cases and 2521 controls、Replication 1: 612 cases and 14139
副作用を起こしやすい群など、その経過・中心となる症状・薬剤
controls、Replication 2: 321 cases and 1614 controls) の combined
の効果は患者により異なり、このことは従来 PD として一括して
analysis を行った。その結果、1q32 上に新たな感受性座位を同定
行われていた遺伝解析に階層化を可能にし、遺伝子多型によって
し( =1.52 × 10 − 12)、これを
患者個人個人に必要な薬剤を必要な量投与するオーダーメイド医
新 PD リ ス ク 座 位 と し て 4q15 の
療が可能であることを意味する。
4q22 の
本研究では、1) マイクロサテライト・Illumina Hap550 アレイ
を用いたゲノムワイド関連解析、多数の候補遺伝子内 SNP を用
10
と名づけた。また、第 2 の
を 同 定 し た。 さ ら に、
( =7.35 × 10 − 17)と 12q12 の
( =2.72 ×
)で強い関連を検出した。これらは両方とも常染色体優性遺
−8
伝性パーキンソニズムに関係している。
ヨーロッパ系集団に対して行った GWAS の結果と比較するこ
いた関連解析、により PD 感受性遺伝子を同定する、2) SNP と
各薬剤への反応性、副作用との関連を明らかにしテーラーメイド
とで、
治療法を確立する、ことを行う。
位であり、
、
、
と
が人種間で共通の PD リスク座
は人種間で異なる座位であることが明
らかになった。今回の研究成果によって、2 か所の PD 感受性座
位が新たに同定され、常染色体優性遺伝性パーキンソニズム遺伝
<研究開始時の研究計画>
1、pooled DNA によるゲノムワイドマイクロサテライト関連
解析→約 30000 個のマイクロサテライトマーカー、100-300 人単
子の典型的 PD へのかかわりが明らかになった。さらに、人種間
の差異が PD の遺伝的多様性の一因となることが示唆された。
位の pooled DNA を用いた大規模なゲノムワイドマイクロサテラ
イト関連解析を行う。一次二次、三次スクリーニングにて有意な
②多数の候補遺伝子 SNPs に基づく関連解析
数百個の候補遺伝子上 SNP マーカーを用いた患者・対照関連
マ−カーは、個別タイピングまで進め、アソシエーションのある
領域を確定する。
解析では、家族性 PD, ドーパミン、タンパク質分解などに関連す
2、候補遺伝子 SNPs 解析では、2 次スクリーニングで強い相
る 121 個の候補遺伝子上の計 268SNPs を解析し、二次スクリー
関を持つ SNP を捜し、連鎖不平衡マッピング、シーケンス、機
ニングとして、患者・対照各約 900 人に増やして関連解析した結
能解析により、PD 感受性遺伝子の同定を目指す。
果、α -synuclein (SNCA) 遺伝子の intron 4 上に存在する SNP
3、SNP chip を用いた全ゲノム関連解析を開始させる、とと
に p=5.0x10-10 という極めて強い関連を見出した。この SNP の周
辺で連鎖不平衡マッピングを行い、さらに関連解析にて、その
もに中国の新規 PARK 家系の全ゲノム連鎖解析を行う。
4、さらに患者検体の収集に努める。特に兄弟例の検体収集を
SNP と高い r2 値 ( > 0.85) をとる周囲の計 6 個の SNPs が全て
PD と強い関連 (p=2.0x10-9-1.7x10-11) を示すことを見い出した。
行い、罹患同胞対解析も行う。
5、原因不明の精神遅滞におけるゲノム構造異常の探索
これらの SNP の各遺伝子型ごとにの SNCA 発現をみたところ、
染色体検査を含む精査にても原因の特定できない MR 症例 (27
剖検脳にて PD associated allele の数に応じ、SNCA 遺伝子発現
症例 ) に対し、Affymetrix 社の 500K SNP チップと、データ解析
が増加している傾向がみられた。その SNPs について、ルシフェ
ソフト GEMCA を用いて、コピー数異常領域の検出を試みた。
ラーゼアッセイや EMSA をすすめ、特異的に結合する蛋白を同
定した。
<研究期間の成果>
さ ら に 34 個 の 新 た な SNPs を ス ク リ ー ニ ン グ に 追 加 し、
① Illumina Hap550 アレイを用いたゲノムワイド関連解析
Illumina 社 HumanHap550 アレイを用いて、PD 患者 1012 検体、
calbindin1(CALB1) の SNP で P = 7.1x10-5 の有意な関連を認め
コ ン ト ロ ー ル 2573 検 体 の SNP 型 を 判 定 し た。IBS 検 定、
た。またこれらは SNCA のリスクアレルを持たない場合に関連
Multidimensional scaling により、血縁者や非アジア人検体を除外
が強く出ており、SNCA とは独立に効くものと考えられた。また、
し、患者 988 検体、コントロール 2521 検体で関連解析を行った
アメリカ人集団において、PD との関連が報告された FGF20 遺
結 果、 最 も 有 意 で あ っ た の は、α -synuclein 領 域 の
伝子に関して、日本人大集団(患者 1388 人、対照 1891 人)を用
SNP(P=6.17x10
-13
(trend model)) であった。
いて検証し、関連 (P=0.0089) を見出した。
関連を認めた上位 337SNP について、別の患者 612 検体、コ
ントロール 14139 検体で replication ①実験を行った。さらに
③ rare variant の同定
GWAS と replication ①でゲノムワイド水準で有意であった4座
リピドーシスの常染色体劣性遺伝のユダヤ人ゴーシェ病家系内
− 45 −
に PD 患者が多いことから、PD では GBA(glucocerebrosidase,
<達成できなかったこと、予想外の困難、その理由>
1q21)変異のヘテロ保因者が有意に多いことが報告された。東京
家族発症は全患者の約 5-10% に認められるが、高齢であるこ
大学神経内科辻省次教授らと共同研究で、GBA 遺伝子の全 11 エ
と、離れた地域に居住していることより、複数の症例において採
クソンとその近傍を PD 患者 534 人、対照 544 人リシーケンスし
血するのは予想外に困難と思われた。
て塩基配列変化の有無を調べ、11 種類の疾患原性点変異が同定
された。ヘテロで持つ保因者は PD 患者 534 人中 50 人(9.4%)、
<今後の課題、展望>
対照 544 人中 2 人(0.37%)であり、PD と GBA 変異は強く関連
。
していた(p = 6.9x10-14, オッズ比 28.0)
今回 GWAS で PD 感受性遺伝子を4個同定したが、GWAS で
関連を認めた上位わずか 300SNP からの解析であり、まだ相当数
PD 患者で同定された変異は、日本人ゴーシェ病でみられる変
異の分布とはかなり異なっていた。GBA 変異をもつ PD 患者の
の未同定の遺伝子の存在が予想される。上位 9000SNP までは同
様な replication 実験を行い、PD 感受性 SNP を同定する。
発症年令(52.5 ± 7.4)は変異を持たない PD 患者の発症年令(58.8
さ ら に missing heritability と い う か、 神 経 疾 患 に は
±10.7)よりも有意に低かった(p < 0.001)
。親子または同胞で
commonSNP だけでなく、rare variant、コピー数多型も館れ氏煮
PD を発症している 34 家系について、GBA 変異を調べたところ、
ることが予想される。次世代、3世代シークエンサーを用いたメ
5 家系(14.7%)において、家系内の患者で共通の変異がみられた。
ンデル型原因遺伝子、Rare variant の同定や、また、CNV などコ
GBA 変異は確実な PD リスク因子であり、Common Disease-
ピー数多型と PD との関連を検索が重要であろう。
Multiple Rare Variant 仮説によるものである。
<研究期間の全成果公表リスト>
④マイクロサテライトを用いたゲノムワイド関連解析
0911091407
27,158 個の MS と、pooled DNA 法を用いた、ゲノムワイドス
Satake W, Nakabayashi Y, Mizuta I, Hirota Y, Ito C, Kubo M,
クリーニングにより、候補領域 280 ヶ所を抽出した。うち 164 マー
Kawaguchi T, Tsunoda T, Watanabe M, Takeda A, Tomiyama H,
カ ー に 関 し て、 個 別 DNA 検 体 を 用 い た タ イ ピ ン グ を 行 い、
Nakashima K, Hasegawa K, Obata F, Yoshikawa T, Kawakami H,
P<0.001 の MS マーカーを 7 箇所同定した。1個の MS は SNP
Sakoda S, Yamamoto M, Hattori N, Murata M, Nakamura Y, Toda
としても 10-8 の有意な領域である。
T. Genome-wide association study identifies common variants at
four loci as genetic risk factors for Parkinson's disease. Nature
Genet 41:1303-1307, 2009
⑤神経変性疾患の原因蛋白質の構造異常
ポリグルタミン病において、構造生物学的解析にて、ポリグル
タミンの分子構造がβシート単量体に変化した段階ですでに毒
0911091422
性を獲得していることを見い出し、凝集阻害ペプチド QBP1 がそ
Sidransky E, Nalls MA, Aasly JO, Aharon-Peretz J, Annesi G,
の構造変化をブロックすることを見い出した。神経変性疾患共通
Barbosa ER, Bar-Shira A, Berg D, Bras J, Brice A, Chen CM,
の治療薬の開発のターゲットとなるような蛋白質の構造変化を見
Clark LN, Condroyer C, De Marco EV, Dürr A, Eblan MJ, Fahn
い出した。
S, Farrer MJ, Fung HC, Gan-Or Z, Gasser T, Gershoni-Baruch
R, Giladi N, Griffith A, Gurevich T, Januario C, Kropp P, Lang
AE, Lee-Chen GJ, Lesage S, Marder K, Mata IF, Mirelman A,
⑥原因不明の精神遅滞におけるゲノム構造異常の探索
AMPA 型グルタミン酸受容体サブユニット 3 遺伝子 (
)
Mitsui J, Mizuta I, Nicoletti G, Oliveira C, Ottman R, Orr-
の重複を見い出した。また原因不明 MR 患者 27 症例中、7 症例 ( 計
Urtreger A, Pereira LV, Quattrone A, Rogaeva E, Rolfs A,
10 箇所 ) に MR 原因候補のコピー数異常領域を検出した。そのう
Rosenbaum H, Rozenberg R, Samii A, Samaddar T, Schulte C,
ち 3 症例において、既知の症候群を同定した。残りの 4 症例は、
Sharma M, Singleton A, Spitz M, Tan EK, Tayebi N, Toda T,
Troiano AR, Tsuji S, Wittstock M, Wolfsberg TG, Wu YR,
遺伝子毎に詳細な解析を進めていく。
Zabetian CP, Zhao Y, Ziegler SG. Multicenter analysis of
glucocerebrosidase mutations in Parkinson's disease. N Engl J
<国内外での成果の位置づけ>
PD と し て 過 去 の 関 連 解 析 は サ ン プ ル 数 も 200-300、p 値 も
Med 361:1651-1661, 2009
0.01-0.001 程度で、追試で反対の結果が出たりするなど、確実に
発症リスクを高める遺伝因子は現在まで確認されていなかった。
0901231513
候補遺伝子解析で同定されたα -synuclein 遺伝子は p 値も 10-11 と
Okamoto Y, Nagai Y, Fujikake N, Popiel HA, Yoshioka T, Toda
極めて強い相関を示しこのようなものは初めてで、はじめて確実
T, Inui T. Surface plasmon resonance characterization of specific
なパーキンソン病疾患感受性遺伝子を同定したことになる、とい
binding of polyglutamine aggregate inhibitors to the expanded
える。
polyglutamine stretch. Biochem Biophys Res Commun 378:634639, 2009
また 2001-2002 年にかけ、数施設から罹患同胞対法による連鎖
領域の報告がはじめてなされた。また 2005 年、2006 年と 200-
0901231512
300 人程度の GWAS study が発表された。しかし規模が小さく再
Tomiyama H, Mizuta I, Li Y, Funayama M, Yoshino H, Li L,
現はされなかった。現在、米国、ドイツ、日本などの数施設が、
Murata M, Yamamoto M, Kubo SI, Mizuno Y, Toda T, Hattori N.
大規模な GWAS を行い、今回我々のグループと米独のグループ
LRRK2 P755L variant in sporadic Parkinson's disease. J Hum
から独立に出された GWAS は、過去最大規模であり、パーキン
Genet 53:1012-1015, 2008
ソン病の genetics におけるマイルストーンとなった、と解説され
ている。
0901231510
Popiel HA, Nagai Y, Fujikake N, Toda T. Delivery of the
− 46 −
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新聞発表、その他顕著なもの
GWAS によるパーキンソン病関連遺伝子同定
平成21年11月16日、24日、
NHK ニュース、日本経済新聞、朝日新聞、毎日新聞、産経新聞、
東京新聞、など
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