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平成17年度国立医薬品食品衛生研究所 業務報告にあたって 所 長 長 尾

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平成17年度国立医薬品食品衛生研究所 業務報告にあたって 所 長 長 尾
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業 務 報 告
業 務 報 告
Annual Report of Divisions
平成 17 年度国立医薬品食品衛生研究所
業務報告にあたって
総 務 部
部 長 市 山 一 聖)
所 長 長 尾 拓
17 年度は,過去 5 年ほど厚生労働省研究機関内の見直
しにより,食品部門の当所への集中があり,また,大阪
1.組織・定員
a
組 織
支所を核とした独立行政法人医薬基盤研究所の設立など
ア.企画調整主幹の設置
大きな組織改編が一段落した年である.
各研究分野の研究計画や行政機関との連絡調整,他の
業務としては,残留農薬等のポジティブリスト制への
研究機関等との共同研究プロジェクトの調整,国際的な
移行にかかわる技術的問題を何とかクリアーし,実用レ
研究協力及び技術援助等の要請に対応し,研究機能を総
ベルの解決をはかったことは特筆される.食品の安全性
合的に調整するため,平成 17 年 4 月 1 日に企画調整主幹
の面からも画期的な出来事である.今後も,関連業務は
を設置した.
続くと思われるが,中心的に活躍された方々に感謝した
イ.独立行政法人医薬基盤研究所設立に伴う組織再編
い.
平成 17 年 4 月 1 日に企画調整官,大阪支所及び薬用植
新しい室として,新規評価法開発室ができたことは,
物栽培試験場を廃止し,安全性生物試験研究センター変
日本も欧米並みに代替法などを評価し,実用化に向けて
異遺伝部第三室の細胞バンク業務と伴に,独立行政法人
歩み出したといえる.国立衛研だけでなく,関連学会や
医薬基盤研究所に移管した.
企業にも新たな活気が生まれたように思う.発展を期待
ウ.総務部庶務課の名称変更
したい.
平成 17 年 4 月 1 日に総務部庶務課を総務部総務課に名
レギュラトリーサイエンスは,国立衛研が中心になり
各種フォーラムを立ち上げた.今後は医薬品の品質等か
ら,より臨床試験の効率化に向けた動きが活発化すると
期待している.3 年経過し,薬学会の部会長も交替した.
称変更した.
s
定 員
平成 16 年度末定員は,275 名であったが,17 年度にお
いては,①医療機器の力学試験に係る研究業務の強化に
世話人メンバーも国立衛研中心から,大学や内外の製薬
伴う増として 1 名(研究員・研 2 級),②動物実験代替法
企業の関係者も増えてきた.目指した方向に近づいてい
のバリデーションと評価体制に係わる研究業務の強化に
る.特に大学の拠点の充実が図られると全体がよい方向
伴う増として 1 名(室長・研 3 級)が認められた.
に廻っていく.産学官の交流が健全に行われていること
はよいことである.
また,平成 17 年度見直し時期到来分の③遺伝子治療
薬の試験研究体制の強化に伴う定員 1 名(主任研究官・
府中への移転問題は,17 年度末に住民説明が行われ
研 3 級),及び④器具・容器包装中の内分泌かく乱化学
る段階にきた.副所長をヘッドとして多くの所員が時間
物質に係る定員 1 名(研究員・研 2 級)の見直し解除が
をかけてしっかりと準備し,予想以上の成果をあげられ
認められた.
たことに感謝したい.一方で,当所の建物は長期的に手
一方,独立行政法人医薬基盤研究所の設立に伴い,企
入れが行われておらず,国としては責任ある仕事をする
画調整官,大阪支所等の廃止や細胞バンク業務を移管し
には問題が無いとはいえない.細胞バンクやトキシコゲ
たため,指定職 1 名,行政職(一)9 名,行政職(二)9
ノミクスの大阪への移動にともなって空いた場所を有効
名及び研究職 29 名,計 48 名の定員が削減された.
活用して,当面の個別問題をささやかながら改善できた.
本年度の業務報告も,昨年の 130 年記念事業の経験を
さらには第 10 次定員削減計画に基づき 3 名の削減が行
われた結果,17 年度末定員は指定職 2 名,行政職(一)
生かして,本年も当所の行政貢献の具体的数字を入れて
31 名,行政職(二)5 名,研究職 188 名,計 226 名とな
いる.多くの所員が,医薬品,医療機器,食品,身近な
った.
化学物質など行政を通じて国民生活の安全に深く関わっ
2.人事異動
ていることに責任と誇りを感じる.
最後に食品衛生管理部の春日文子室長が日本学術会議
第 20 期会員(第二部)に選ばれ,平成 17 年 10 月より 3
a
平成 17 年 10 月 1 日付で,鈴木和博代謝生化学部
第一室長が代謝生化学部長に昇任した.
s
平成 18 年 3 月 31 日付で青柳伸男薬品部長が定年
年間の任期で健康・生活科学委員会で活躍していること
退職し,同年 4 月 1 日付で川西徹生物薬品部長が薬品部
をお知らせしたい.
長に,及び山口照英遺伝子細胞医薬部長が生物薬品部長
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にそれぞれ配置換となり,大野泰雄副所長が遺伝子細胞
は外国で開催される学会での発表及び招待講演,並びに
医薬部長の事務取扱となった.
外国人研究生の受け入れを行っている.
d
さらに平成 18 年 4 月 1 日付で中澤憲一安全性生物
平成 17 年度海外派遣研究者は,延べ 177 名であった.
試験研究センター薬理部第二室長が薬理部長に昇任した.
内訳は二国間共同研究,学会への招聘又は参加が延べ
3.予 算
149 名,JICA 等のプロジェクトによる外国への技術指導
平成 17 年度予算の概要は,別紙のとおりである.
等に 5 名のほか,行政に関する国際会議等への出席が延
施設費を除くと対前年度約 11 億 7 千万円の減額となっ
べ 23 名であった.国際会議等への出席内訳は,IPCS 2
ているが,これは独立行政法人医薬基盤研究所設立に伴
名,OECD 6 名,FAO/WHO 合同会議 3 名,その他 12 名
い大阪支所が廃止されることとなったため,人件費,運
であった.
営費,移転関係経費及び研究費(「培養生物資源保存管
6.移転関係
理基盤整備費」)の減額によるものである.
当所の移転先については,平成元年に府中市米軍基地
一方,新たな研究費として「国際動向を見据えた先端
跡地に決定されたが,その後,諸般の事情により具体的
的安全性試験法の開発と評価に関する研究」と「健康食
な移転計画が進展しないまま推移してきた.平成 17 年
品による健康被害防止のための研究」でそれぞれ 20,735
に漸く移転場所は基地跡地のほぼ中央とされたことか
千円と 33,175 千円が認められた.
ら,平成 18 年 3 月に移転に関する府中市住民説明会を開
4.競争的研究費の機関経理
催したところである.
競争的研究費の経理に関する事務については,主任研
また,府中市が平成 15 年 6 月の財務省財政制度等審議
究者及び分担研究者の事務負担の軽減を図るとともに,
会答申により跡地利用計画の策定に向けて進めつつある
補助金の経理の透明化や早期執行を図る観点から,平成
ことから,平成 18 年度においては,区割りの決定,用
14 年度からは全ての厚生労働科学研究費補助金及び文
途地域の変更等が行われるよう,引き続き関係機関であ
部科学省の科学研究費補助金等については,機関経理に
る府中市,関東財務局等との協議を進める必要がある.
より行うこととなった.
7.国立研究機関長協議会
平成 17 年度は,厚生労働科学研究費補助金 2,811,674
国立試験研究機関(25 機関)及び独立行政法人(35
千円及び文部科学省所管の補助金 120,965 千円(いずれ
機関)からなる国立研究機関長協議会の平成 17 年度代
も他機関配分額を含む)について,機関経理を行ったと
表幹事に当所が推薦され平成 17 年 3 月の総会において承
ころである.
認された.代表幹事として各国立研究機関が直面してい
5.国際協力
国際交流としては,厚生労働行政に関する国際会議へ
の科学専門家としての参加,技術指導,国際学会あるい
る諸問題への取り組みを支援するとともに,第 3 期科学
技術基本計画策定に向けて要望書の取りまとめを行う等
協議会としての必要な取り組みを行った.
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薬学会バイオ部門研究会(平成 17 年 6 月),コロラドタ
ンパク質安定性会議(平成 17 年 7 月)で研究発表のため,
薬 品 部
米国に出張した.四方田千佳子室長は,第 119 回 AOAC
年会(平成 17 年 9 月)で研究発表のため,米国に出張し
部 長 川 西 徹)
(前部長 青 柳 伸 男)
た.檜山行雄室長は研究調査及び国際製薬技術協会国際
GMP 会議(平成 17 年 9 月)における特別講演のため,
スウェーデン,チェコに出張した.香取典子主任研究官
概 要
は,第 13 回国際薬物動態学会(ISSX)北アメリカ大
医薬品の承認基準及び薬局方の国際調和の進展,薬事
会/第 20 回日本薬物動態学会(ISSX)年会合同学会
法改正,独立行政法人医薬品医療機器総合機構の設立等,
(平成 17 年 10 月)で研究発表のため,米国に出張した.
医薬品行政の近年の変革は極めて著しい.薬品部には,
檜山行雄室長,坂本知昭主任研究官は FDA への訪問,
それら国内外の変革に即応し得る活動,業務が常に求め
FDA /米国薬学会の医薬品審査ワークショップ(平成
られる.そのような状況の中,国際的には,製剤開発,
17 年 10 月)への参加のため,米国に出張した.檜山行
品質リスクマネジメント,品質システムに関する ICH ガ
雄室長は ICH 専門家会議(平成 17 年 11 月)に出席のた
イドラインの作成,薬局方製剤試験法の国際調和に参画,
め,米国に出張した.吉岡澄江室長,阿曽幸男主任研究
協力すると共に,国内的には改正薬事法下における医薬
官,宮崎玉樹主任研究官は米国薬剤学年会(平成 17 年
品の効率的,効果的な品質保証を目指し,医薬品の品質
11 月)で研究発表のため,米国に出張した.伊豆津健
保証システム,高度分析技術を利用した製剤設計及び工
一主任研究官は,薬剤学・生物薬剤学・製材技術に関す
程管理手法の構築,医薬品の物性と安定性に関する試
る世界会議(平成 18 年 3 月)で研究発表のため,スイス
験・研究等を実施した.また,平成 11 年度に開始した
に出張した.坂本知昭主任研究官は,開発段階における
ミレニアムプロジェクト(薬剤反応性遺伝子解析による
医薬品候補化合物の品質確保に関する調査(平成 18 年 3
疾病・創薬推進事業)に関連する研究も最終年度を迎え,
月)のため,シンガポールに出張した.小出達夫主任研
薬物動態の解析作業を行った.また,後発医薬品の品質
究官は共同研究(平成 18 年 3 月)のため,英国へ出張し
保証を目指し,経口製剤及び局所皮膚適用製剤の生物学
た.
的同等性試験ガイドラインの改正,溶出試験規格の作成
業務成績
及び検証を行った.今後は以上のような行政支援研究を
1.特別審査試験
継続的に発展させるとともに,一方,新しい機能性製剤
の評価法開発研究等の展開も予定している.
人事面では,青柳伸男部長が平成 18 年 3 月 31 日付け
新薬 5 件について試験した.
2.一斉取締試験
ノルフロキサシン錠 13 品目
で定年退職され,4 月 1 日付けで川西 徹前生物薬品部
3.医療用医薬品の品質再評価に係る溶出試験規格の妥
長が就任した.青柳伸男氏は 36 年の長きにわたり,精
当性検証
励勤務し,数々の研究業績を挙げられ,当所の業務遂行
リン酸ジヒドロコデイン・ dl −塩酸メチルエフェドリ
と発展のために多大な貢献をされた.特に,医薬品の品
ン・マレイン酸クロルフェニラミン錠,リン酸ジヒドロ
質に関するレギュレーションにおいて指導的役割を果た
コデイン・ dl −塩酸メチルエフェドリン・マレイン酸ク
し,ICH 及び薬局方の国際調和の進展,厚生労働行政に
ロルフェニラミン散,オキシメテバノール錠,塩酸セレ
貢献されるとともに,所の発展に尽くされてきたことに
ギリン錠の溶出試験規格の妥当性を検討し,修正案を提
感謝の意を表するものである.また,平成 17 年 9 月 30
案した.
日に,藤巻康人氏の第三室の任期付き研究員としての任
4.薬事法に基づく登録試験検査機関の外部精度管理
期が終了し,10 月 1 日よりヒューマンサイエンス振興財
薬事法施行規則に規定する厚生労働大臣の登録を受け
団の流動研究員として採用され,更に平成 18 年 4 月 1 日
た試験検査機関のうち,40 機関につき,外部精度管理
より1年間,継続されることとなった.また,医薬品の
として ISO17025 に準拠した医薬品分析の技能試験を実
品質保証の研究を推進するため,小嶋茂雄前薬品部長を
施した.
8 月 1 日から引き続き客員研究員として受け入れると共
に,青柳伸男前薬品部長を平成 18 年 4 月 1 日より客員研
究員として受け入れることとなった.
短期の海外出張については次のとおりである:檜山行
5.国立保健医療科学院特別課程薬事衛生管理コース
(GMP 研修コース)への協力
檜山室長,坂本主任研究官及び小出主任研究官は,国
立保健医療科学院からの委託を受け,当該コースの主任
雄室長は ICH 専門家会議(平成 17 年 5 月)に出席するた
ならびに副主任として,医薬品製造所の GMP 査察に当
め,ベルギーに出張した.伊豆津健一主任研究官は米国
たっている薬事監視員の研修のためのコースの設計なら
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びに実際の運営に当たった(平成 17 年 5 月 16 日∼ 6 月
17 日).
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近づけた.
医薬品の製造プロセスにおいて製品品質を作りこむ
6.錠剤・カプセル状食品の原材料の規格及び試験方法
Process Analytical Technology(PAT)の概念について,
の設定のガイドライン作成
品質保証や製造プロセス各段階の視点から検討するとと
健康食品の原材料化合物について,規格及び試験方法
もに,各種分析法の PAT 的な応用について検討した.
の設定の促進を目的としたガイドラインを作成した.
また研究開発段階における近赤外分光法の具体的な応用
(食品安全部基準審査課)
7.国際協力
について考察した.
2.日本薬局方の規格及び試験方法に関する研究
国際厚生事業団(JICWELS)の第 21 回アジア諸国薬
薬局方では,いくつかの製剤試験法が国際調和に達し
事行政官研修(平成 17 年 11 月)および第 165 回必須医
たが,多くの試験法は非調和項目を抱えたままの部分調
薬品製造管理研修(平成 17 年 11 ∼ 12 月)に協力して,
和であり,日米欧 3 薬局方間の試験法の互換性が議論と
アジア諸国の薬事行政官ならびに医薬品製造管理者に対
なっている.そこで,国際調和された溶出試験法の判定
する研修を行った.
基準について適用の際の問題点を示すと共に,ビーカー
8.その他
の形状が溶出試験の重要な変動要因になることを明らか
薬事・食品衛生審議会の医薬品の承認審査ならびに再
評価における審議(医薬食品局審査管理課,医薬品医療
にした.(厚生労働科学研究/医薬品医療機器等レギュ
ラトリーサイエンス総合研究事業)
機器総合機構),日本薬局方,日本薬局方外医薬品規格,
局所皮膚適用製剤の溶出試験法につき,諸外国の薬局
後発医薬品等の同等性試験ガイドライン作成作業,溶出
方で取り上げられている試験方法を検討するとともに,
試験規格作成,医薬品添加物規格および殺虫剤指針の改
製剤と試験液を隔てる合成膜の使用方法を改良し,種々
正作業(医薬食品局審査管理課),GMP 専門分野別研修
の製剤に適用可能な試験方法を提案した.
(医薬食品局監視指導・麻薬対策課)(17 年度該当なし)
局方医薬品分析への応用が期待される近赤外分光法に
ならびに日本工業規格(JIS)の改正作業(経済産業省)
ついて,品質管理の観点から具体的な適用手法について
などに協力した.
検討した.定性的には,ベースラインやピークシフトの
地方衛生研究所が溶出試験の一斉取締り試験を行う際
問題からスペクトルの解釈に注意を要することを指摘し
に使用する標準品 194 品目を用意し配布した.また,国
た.また定量的には,多変量解析をはじめとする前処理
立衛研および全国の地方衛研の間の双方向ネットワーク
によって結果の解釈が異なることが指摘され,定量の際
(衛研薬事ネットワーク)を,医薬品を巡る種々の情報
に用いる検量線の精度など継続的に検討する必要性を示
ならびに検査データや試験法などに関する情報の交換の
した.
場として,引き続いて安全情報部の協力の下に維持し
3.医薬品の有効性,安全性に関する薬剤学的研究
た.
医薬品製剤の溶出挙動に及ぼす製剤因子の解明では,
産官学の方が参加し,品質保証のあり方について討論
ノルフロキサシン錠を PTP シート状態で長期保存した
する医薬品品質フォーラムに関しては,「科学とリスク
場合に観察された溶出率の低下は,吸湿によるノルフロ
マネジメントにもとづく品質保証 −製剤開発から市販
キサシンそのものの水和状態の変化に起因し,品質の確
後変更管理まで−」のテーマで第 4 回シンポジウムを開
保には,吸湿を防ぐ包装が望まれることを示唆した.
催した(平成 17 年 7 月 20 日)
.
高分子医薬品の製剤設計と品質管理を目的として,近
研究業績
赤外分光法を用いたタンパク質高次構造の非破壊評価に
1.医薬品の分析法に関する研究
ついて検討した.溶液の透過測定により得られる倍音お
希少疾病(熱帯地域からの輸入感染症および輸入寄生
よび結合音領域の吸収が二次構造に対応することを明ら
虫症)用の未承認医薬品であるニタゾキサニド経口懸濁
かにし,凍結乾燥固体の拡散反射測定が乾燥ストレスに
液及びニタゾキサニド錠剤の品質に関する研究を行っ
よる高次構造変化の評価と添加剤選択の最適化に有用な
た.また,未承認医薬品の品質確保のあり方について,
ことを示した.(創薬等ヒューマンサイエンス総合研究
輸入対象となる製剤を例として確保するべき品質の基準
事業)
を検討した(創薬等ヒューマンサイエンス総合研究事
業)
.
近赤外分光法やその顕微技術,ラマン分光法等の新し
い分析技術について,製剤設計開発過程,製造工程内で
医薬品の溶出性とバイオアベイラビリティーの改善を
目的とした非晶質固体製剤の評価に近赤外分光法(NIR)
を用いた分子間相互作用の測定が有用であり,水素結合
の変化が製剤設計の指標となることを明らかにした
の in − line 制御,そして逸脱,不具合の管理,原因追
製剤の特性解析に関しては,非晶質固体の近赤外分光
及などへの応用について引き続き検討を行い,実用化へ
分析(NIR)により得られる分子間水素結合の強度がガ
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ラス転移など物性変化と相関することを明らかにし,医
ネジメントに基づいた,製品開発・製造工程開発,③リ
薬品の生物薬剤学的特性の改善に向けた製剤設計指標と
スクマネジメントに基づいた製造工程管理,④企業集団
しての活用について考察した.
内における知識・技術の伝達,及び⑤企業から行政当局
4.薬剤反応性遺伝子の多型解析に関する研究
へ対する品質管理監督システムに関する適切な説明が挙
薬物の体内動態・薬力学と遺伝子多型との関係に関す
げられた.また,医薬品の GMP 査察に関してサブシス
る研究では,パクリタキセル投薬患者の薬物動態等と
テムを再分類し,査察対象を提案すると共に,調査用チ
CYP3A4 の遺伝子変異および血清学的データ等との関係
ェックリストを作成し,その活用を提案した.(厚生労
を検討し,CYP3A4 の遺伝子変異が in vivo で CYP3A4 酵
働科学研究/医薬品医療機器等レギュラトリーサイエン
素活性を低下させることを示した.また,血漿蛋白のア
ス総合研究事業)
ルブミンおよび a1 酸性糖蛋白がパクリタキセル代謝物
Process Analytical Technology(PAT)に代表される
の血中濃度に影響を与えることを示した.(医薬品機構
新しい技術及び保証体系に対する製造法の承認書記述及
基礎研究推進事業研究費)
び GMP 管理に関する考察を行った.新技術・保証体系
5.医薬品の物性と安定性に関する研究
の導入にあたり,デザインスペースの構築・確保という
インスリン凍結乾燥製剤の安定性は,インスリン分子
開発行為の充実及び技術移転などの管理監督システムの
の b 緩和に相当する運動を抑制して b 緩和が分解速度の
構築が企業側には必須であり,一方,行政側においても,
律速段階となるような添加剤を加えることによって著し
デザインスペース及びそれに基づく製造管理手法の審査
く改善されることを明らかにした.また,sucrose,
段階での評価並びに製造管理体制の GMP 調査段階での
isomaltose,isomaltotriose などの添加剤を用いて凍結乾
評価が課題となると結論した.(厚生労働科学研究/医
燥再水和調製法によって調製した DNA 封入リポソーム
薬品医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究事
は,高い遺伝子導入活性を有することを明らかにした.
業)
(厚生労働科学研究/医薬品医療機器等レギュラトリーサ
イエンス総合研究事業)
ニコチン経皮吸収製剤を例として,Franz 型拡散セル
を用いた in vitro 放出性評価について,評価結果の信頼
非晶質フェノバルビタールおよびニフェジピンの保存
性を低下させる因子について要因分析手法を用いて検討
による結晶化は HPMC と固体分散体化することによっ
した.その結果を用い,経皮吸収製剤の製造工程及び品
て抑制されるが,PVP の安定化効果は HPMC より大き
質管理に適用できる簡便で鋭敏な製剤評価手法を開発し
いことを明らかにした.PVP は HPMC より薬物の local
た.(厚生労働科学研究/医薬品医療機器等レギュラト
な運動性を抑制する作用が大きいことを示唆し,安定性
リーサイエンス総合研究事業)
の高い非晶質製剤の処方設計に有益な知見を得た.(創
薬等ヒューマンサイエンス総合研究事業)
生 物 薬 品 部
ゲルの基剤としてメタクリル酸を修飾したポリビニル
アルコールを用いることによって,デキストランを用い
部 長 山 口 照 英)
(前部長 川 西 徹)
た場合と同様に,b −ガラクトシダーゼを安定化するこ
とができた.ゲルに内包することによってタンパク質を
普遍的に安定化できる可能性を示唆した.(原子力試験
研究費)
概 要
構造の類似したジヒドロピリジン系薬物の結晶化は水
生物薬品の品質関係の話題として,同等性・同質性の
分によって促進されるが,その促進効果はマトリックス
評価がクローズアップされている.バイオ医薬品は最新
の運動性の上昇によって説明できることを明らかにし
の技術を用いて開発・製造されるため,開発中において
た.しかし,HPMC,PVP 等の添加剤が共存する場合に
も,また認可された後にも,技術の進展に応じて,品質
は,水は薬物−高分子間相互作用にも影響を及ぼし,高
の改善あるいはコスト削減を目的とした製造工程の変更
分子による安定化効果を弱め,結晶化を促進することを
が望まれる場合が少なくない.最近開発された製品をみ
示唆した.
ても,開発中に製法変更が行われていない製品はむしろ
6.医薬品の品質保証に関する研究
少ない.このような背景の中,一昨年バイオ医薬品の同
医薬品の品質管理監督システムに関する研究では,医
等性・同質性評価 ICH ガイドラインが国際調和に達し,
薬品・医薬部外品(製剤)GMP 指針,技術移転指針,
昨年 4 月国内通知され,これら製品の評価の基準として
医薬品・医薬部外品 GMP 品質試験室管理指針を作成し
活用されている.このガイドラインでは同等性・同質性
た.品質管理監督システムに必要な要素として,①品質
評価は,まず品質特性の比較を行い,その結果のみでは
に対する経営者層のコミットメント,②科学とリスクマ
同等・同質と判断できない場合はさらに非臨床評価,臨
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床評価と評価を進めるという考えが基本である.しかし
する研究として,①ペプチドの MS/MS スペクトルの再
特に欧米で既承認の製品の中には,品質特性の比較で多
現性および測定条件によるスペクトルの変動について検
少の違いを認めても,臨床試験を積極的に活用して同
討し,MS/MS をペプチド性医薬品の確認試験法に応用
等・同質性を主張する例が増えている.さらに後発バイ
する際の規格について考察した.②糖ペプチドの LC/
オ医薬品が欧州で認可されつつあり,我が国でも近い将
MS とエキソグリコシダーゼ消化を組み合わせて,糖タ
来,承認申請されることが予想されるが,これら後発バ
ンパク質の糖鎖結合部位毎の糖鎖構造解析を行った.
イオ医薬品の場合は,同等性・同質性を示すために,臨
(HS 財団創薬等ヒューマンサイエンス総合研究事業)
床試験データが必要なケースが増えることが予想され
2)細胞組織利用医薬品の品質・安全性等の評価に関す
る.
る基盤技術開発研究の一環として,① LC/MSn を用いた
このような課題に対応するため,当部においては従来
糖鎖プロファイリングは,細胞組織発現糖タンパク質糖
行ってきた生物薬品の特性解析技術や品質・安全性担保
鎖の網羅的解析及び抗原特異的解析法として利用可能で
のために基盤研究をさらに進め,時代に即応した技術開
あることを確認した.本分析法は,細胞組織利用医薬品
発を行うことが求められている.さらに,品質特性と臨
の特性解析,品質評価,同等性評価に応用できることが
床での有効性・安全性評価試験とを繋ぐ評価手法の構築
示唆された.②血管内皮細胞の無血清培養系における組
も重要な課題になりつつあると思われる.
換え細胞接着タンパク質の有用性を明らかにした.(厚
また,一方で医療費抑制やより安全なバイオ製品の開
生労働科学研究費補助金)
発を目的として,トランスジェニック植物の利用が急速
3)医薬品の品質規格に係わる国際的動向を踏まえた評
に進展しつつある.このような新たな製品開発の動向に
価に関する研究の一環として,①タンパク質性医薬品の
対応するために体制作りも急務である.
同等性評価に関する問題について調査,検討した.②絨
人事面では平成 18 年 4 月 1 日付けで川西徹前部長が薬
毛性性腺刺激ホルモンを用いて,LC/MSn 及びデータベ
品部長へ配置換えになり,同日付で山口照英遺伝子細胞
ース検索を利用した糖タンパク質性医薬品の構造特性解
医薬部長が後任部長に就任した.また,平成 17 年 11 月
析法を開発した.③血管新生に関する研究の現状と血管
1 日付けで橋井則貴博士が研究員として採用された.平
新生療法の現状と展望について調査,検討した.④改変
成 17 年 11 月 1 日付けで松石紫氏が CREST 技術員として
型タンパク質医薬品開発の国際的動向を調査し,品質・
採用された.平成 18 年 3 月 31 日付けで HS 財団流動研究
安全性確保に関する課題を検討した.(厚生労働科学研
員の野間誠司氏が退職した.
究費補助金)
海外出張は以下のとおりであった.川西部長および新
4)医薬品の製造方法等の変更に伴う品質比較に関する
見室長は生物薬品の品質関連の課題に関する専門家研究
研究として,生物薬品の承認申請にあたっての申請書へ
グループ会議に出席した(米国シカゴ:平成 17 年 11 月
の記載例試案を作成した.
(厚生労働科学研究費補助金)
7 日∼ 11 日).川西部長は欧州バイオシミラー製品のガ
5)日本薬局方等医薬品基準の国際ハーモナイゼーショ
イドラインワークショップに出席した(フランスパリ:
ンに関する研究として,国際的な整合性をとりつつ局方
平 成 1 7 年 1 2 月 7 日 ∼ 9 日 ). 新 見 室 長 は F o l l o w − o n
改正を行う上での課題について整理した.生物医薬品関
Biologics(Follow−on たん白質製剤の類似性の評価にお
連では,タンパク質性医薬品の分子量試験をまとめると
ける科学的な問題点)ワークショップに出席した(米国
ともに,試験法の問題点を報告した.(厚生労働科学研
ニューヨーク:平成 17 年 12 月 11 日∼ 12 月 16 日).
究費補助金)
業務成績
6)バイオ後発品の品質・有効性・安全性評価法に関す
1.特別審査
る研究を実施し,①バイオ後発品の評価において考慮す
新薬 3 件(平成 16 年 3 月 31 日以前に申請された製品)
について審査した.
2.その他
べきポイントをまとめた.② MS を用いたペプチドマッ
ピングは,タンパク質性医薬品の翻訳後修飾の解析に有
用であり,バイオ後発品の同等性/同質性評価に応用可
薬事・食品衛生審議会の各種部会および約 22 品目の
能であることを実証した.③米国 Follow − on Biologics
新薬および医療用具の承認審査に関わる専門協議(医薬
ワークショップ(Follow −on たん白質製剤の類似性の評
品医療機器総合機構),日本薬局方および試験法の改正
価における科学的な問題点)の会議内容をまとめたが,
作業,国際調和作業(医薬食品局審査管理課)などに協
その結論は,Follow−on Biologics と先発製品の構造,機
力した.
能,純度における類似性の解明には,できるだけ多くの
研究業績
種類の直接的な分析手法を用いた解析の実施が必要であ
1.生物薬品の特性と品質評価技術に関する研究
るというものであった.
(厚生労働科学研究費補助金)
1)バイオ医薬品の特性解析・品質評価技術の開発に関
2.医薬品の有効性と安全性に関する生物化学的研究
94
第 124 号(2006)
国 立 衛 研 報
1)肝臓毒である四塩化炭素を投与した肝臓より調製し
4.先端技術を利用した生体成分関連医薬品に関する基
た非実質細胞において,アネキシン A3 の発現は変化し
礎的研究
ないことを明らかにした.
(厚生労働省特別研究費)
1)トランスジェニック植物を利用して製造されるタン
2)血中の微量タンパク質を磁性粒子を利用して分離し,
パク質性医薬品の製造方法に関して調査した.
MALDI − TOFMS により簡便迅速に検出,解析する方法
2)アミノ基を介した抗体コンジュゲートの作製法につ
を検討した.
いて基礎的な検討を行った.また,組換え EGF 受容体
3)TNFa 等の生理活性タンパク質を量子ドットにタギ
細胞外ドメインを抗原とした抗体遺伝子群を調製した.
ングさせる方法の検討を開始した.(科学技術振興調整
(国立機関原子力試験研究費)
費)
5.MFタンパク質科学による創薬研究
3.生体内活性物質の作用機序と細胞機能に関する研究
1) in vitro スクリーニングにより見いだした FXR 活性化
1)ラット脳に発現する IgLON の部位特異的糖鎖構造を
化合物をマウスに投与し,in vivo でも FXR の活性化作用
明らかにした.(科学研究費補助金)
を示すことを明らかにした.
2)疾患関連グライコームの解析に関する研究の一環と
して,①アルブミンを減少させたヒト血清を用いて,血
生 薬 部
清中の一部の主要な糖タンパク質(IgG,トランスフェ
リン,ハプトグロビン)の糖鎖結合部位毎の糖鎖の分子
部 長 合 田 幸 広
量(および単糖組成)を推測することが出来た.②定量
的糖鎖プロファイリング法を用いて,自己免疫疾患モデ
ルマウスのグライコーム解析を行った.
概 要
3)遺伝子破壊による糖鎖機能の戦略的解明の一環とし
当部では生薬,生薬製剤の品質確保と有効性に関する
て,アセチル CoA トランスポータ遺伝子のイントロン
試験・研究,生薬資源に関する研究,天然有機化合物の
部分をノックアウトした線虫株のプロテオーム解析を行
構造と生物活性に関する研究並びに,麻薬及び向精神薬
った.(財公研 CREST)
等の乱用薬物,無承認無許可医薬品に関する試験・研究
4)糖鎖生物学と神経科学の融合による神経糖鎖生物学
を行っている.また,上記の業務関連物質について,日
領域の創成に関する研究の一環として,LC/MS を用い
本薬局方をはじめとする公定医薬品規格の策定に参画す
て,脳・神経特異的グライコーム解析を行った.(科学
るとともに,食薬区分に関する調査・研究並びに,天然
研究費補助金)
薬物の規格に関する諸外国との国際調和を遂行している.
5)O − GlcNAc プロテオームの網羅的解析を行うための
平成 17 年度も,引き続き国の違法ドラッグ及び無承
試料調整法について検討を行った.
(科学研究費補助金)
認無許可医薬品対策が強化され,生薬部でも関連業務が
6)ラット肝細胞の初代培養において,デキサメタゾン
さらに増加した.予算的には,無承認無許可医薬品監視
の添加,高細胞密度培養,EHS −Matri gel 上での培養の
指導関連の予算が平成 17 年度より本省で認められ,違
ような増殖が抑制される条件ではアネキシン A3 の発現
法ドラッグ(いわゆる脱法ドラッグ)の麻薬指定調査の
が抑制されることを明らかにした.
実施調査予算として支出委任されるとともに,国立医薬
7)2 % FCS 存在下においてトロンボモジュリンは 0.1
品食品衛生研究所の予算項目でも,新たに健康安全確保
pg/ml で HUVEC の増殖を約 1.4 倍促進し,その作用は
研究費が認められた.さらに,平成 17 年度の厚生労働
トロンビンの阻害剤であるヒルジンによりコントロール
科学研究費補助金特別研究事業として「麻薬の代替品と
レベルまで抑制されることを明らかにした.(HS 財団創
して乱用が懸念される脱法ドラッグに関する研究」が,
薬等ヒューマンサイエンス総合研究事業)
花尻室長を主任研究者として行われた.また,行政的に
8)HuH 7 細胞の shRNA の発現系においてアネキシン A3
は,脱法ドラッグ対策のあり方に関する検討会が開かれ,
の発現が顕著に低下し,部分的ではあるが細胞増殖が抑
平成 17 年 11 月 29 日提言案が提出され,提言案に沿い,
制されることを明らかにした.
(厚生労働省がん助成金)
平成 18 年度国会で,違法ドラッグの規制強化が薬事法
9)小胞体ストレスによる細胞組織障害を解析すると共
改正案に盛り込まれた.生薬部で行った業務は下に記す
に,小胞体ストレス関連のカスパーゼの活性化を解析す
が,それ以外にも分析用標品の配布(41 件)や,分析,
るための新規プローブ開発に着手した.(HS 財団創薬等
構造決定関係の相談業務等,麻薬指定のための各種準備
ヒューマンサイエンス総合研究事業)
等,厚生労働省より依頼される多数の業務及び,事前に
10)血管内皮細胞および白血病細胞における新規プレニ
予想される事象に対応する研究をこなした.なお,これ
ル化阻害剤 FTI の作用プロファイルを解析した.(科学
らの結果の一部は厚生労働省で報道発表され,新聞報道
研究費補助金)
された.
業 務 報 告
95
平成 18 年 3 月 31 日に第 15 改正日本薬局方が告示され
海外出張は,以下の通りであった.平成 17 年 8 月 29
たが,局方関連の研究業務に,生薬部は様々な形で関与
日∼ 9 月2日,KFDA において「日本の違法ドラッグの
している.生薬関連では 14 局と比較して新たに 32 生薬
流通実態」に関する講演を行うとともに,NISI
が各条に追加されたが,別に 6 漢方処方エキスが新規収
Symposium & TIAFT 2005 meeting に参加するため韓国
載されたことは特筆すべきことである.
ソウル市に出張(花尻),平成 17 年 9 月 10 日∼ 17 日に
また,平成 15 年度からスタートした厚生労働科学研
119th AOAC Annual Meeting & Exposition に参加するた
究「一般用漢方処方の見直しに資するための有用性評価
め米国オーランド市に出張(花尻),平成 17 年 10 月 2 日
手法及び安全性確保等に関する研究」が終了し, 698 ペ
∼ 9 日,イタリア,サレルノ市で行われた第 4 回
ージからなる「新一般用漢方処方の手引き案」(新 210
“Selected medicinal plants”に関する WHO 専門家会議
処方案)が完成した.また,同様に平成 15 年度∼ 17 年
に出席(合田).同年 11 月 7 日∼ 11 日,中国,香港で行
度の厚生労働科学研究「専ら医薬品として使用される成
われた香港生薬規格に関する第 3 回国際助言委員会への
分本質(原材料)の有効性及び安全性等の評価に関する
出席(合田).同年 11 月 27 日∼ 12 月 2 日,カナダ,オタ
研究」で行われた「専ら医薬品」の有効性,安全性等の
ワで行われた天然薬物の規制に関する国際協力のための
評価に関する調査も終了し同報告(418 ページ)も完成
WHO 専門家会議に出席(川原).平成 18 年 3 月 2 日∼ 4
した.なお,これらの両研究は,どちらも引き続き平成
日,中国ペキンで行われたアジア研究教育拠点事業「生
18 年度からの新規厚生労働科学研究で引き継がれるこ
薬の標準化」に関するプロジェクトの打ち合わせ会議で
とが決まっている.
ペキン大学に出張(合田)
.
当部では食品関係についても,違法ドラッグ,食薬区
試験・製造・調査・国際協力等の業務
分だけでなく,基原植物の同定や分析法の確立等,天然
1.アリストロキア酸混入の恐れのある生薬(サイシン,
物衛生化学の立場より研究参加を行っている.これらの
ボウイ,モクツウ,モッコウ)を含有する生薬製剤並び
研究のうち丸山研究員が行った「DNA 解析を基礎とし
に生薬類(91 品目)についてアリストロキア酸の分析
た違法キノコ及び食用色素の基原の鑑定に関する研究」
試験を行い,医薬食品局監視指導・麻薬対策課に報告し
は行政判断に直結する優れた研究成果として,2006 年
た.
度の食品化学学会の奨励賞が内定している.
2.いわゆる健康食品のうち強壮効果を標ぼうする製品
国際調和関係では,2005 ∼ 2006 年に日本が Western
(「強壮用製品」),痩身効果を標ぼうする製品(「痩身用
Pacific Regional Forum for the Harmonization of Herbal
製品」)及び近年乱用が問題となっているいわゆる「脱
Medicines(FHH)において Coordinating Member Party
法ドラッグ」を対象として 47 都道府県の協力の下,無
となったため,生薬部が事務局となり平成 17 年 5 月 29
承認無許可医薬品等の買い上げ調査が実施され,当部で
日∼ 30 日に三田会議所で Standing Committee Meeting
医薬品成分の分析試験を行った.分析を行った製品は強
を開催した.また,国際協力として引き続き WHO,
壮用製品 139 製品,痩身用製品 67 製品 76 試料(1 製品に
FHH,JICWELS 等の活動等に積極的に関与している.
複数の試料があるものを含む),違法ドラッグ 70 製品で
平成 17 年度の人事面の異動は以下の通りである.平
ある.これらのうち,強壮用製品 25 製品から分析対象
成 18 年 1 月 1 日付けで生薬部第 2 室の室長として,東京
化合物が,違法ドラッグ 27 製品より分析対象化合物が
理科大学薬学部助教授の袴塚高志博士が採用された.ま
検出された.他方,痩身用製品からは,分析対象化合物
た,平成 18 年 3 月 31 日に任期付きの研究員であった糸
は検出されなかった.以上の結果は,医薬食品局監視指
数七重博士が,任期満了に伴い退職し,武蔵野大学薬学
導・麻薬対策課に報告した.また,麻薬成分が検出され
部助手として転出した.なお,糸数博士は,引き続き当
た違法ドラッグ製品 2 製品及びヨヒンビン含有が疑われ
部の協力研究員となった.また,平成 16 年 9 月 15 日よ
た 2 製品については,別途分析を行い,結果を報告し
り,協力研究者として在部した Zhengzhou 大学化学部
た.
の副教授である Da−Peng Zou 博士が,1 年間の研究を終
3.厚生労働省が横浜市と行った薬事法第 69 条第 3 項に
了し平成 17 年 9 月 9 日に帰国した.さらに,国立医薬品
基づく違法ドラッグ製品の立ち入り検査の収去物等,厚
食品衛生研究所の薬用植物栽培試験場が独立行政法人医
生労働省より分析依頼のあった製品(亜硝酸エステル含
薬基盤研究所薬用植物資源研究センターに改組されたこ
有違法ドラッグ製品7製品,その他 64 製品,計 71 製品)
とに伴い,基盤研に移行した衛研の研究職員を平成 17
について,含有薬物の同定を行った.その結果,71 製
年 4 月 1 日付けで当部の客員研究員として受け入れた.
品中 70 製品から違法ドラッグ成分が検出された.以上
また,下村裕子東京薬科大学名誉教授は,引き続き当部
の結果は,医薬食品局監視指導・麻薬対策課に報告した.
の客員研究員として生薬の鑑定に関する研究を遂行され
4.あへん(国産あへん 16 件,輸入あへん 80 件,計 96
ている.
件)中のモルヒネ含量について試験を行い,結果を医薬
96
国 立 衛 研 報
第 124 号(2006)
食品局監視指導・麻薬対策課に報告した.
員及び独立行政法人医薬品医療機器総合機構専門委員と
5.新規鑑識用麻薬標準品として,2C − T − 7 塩酸塩 10 g
して日本薬局方の改訂作業,動物用医薬品の承認審査,
を製造し,各種定性データと共に医薬食品局監視指導・
新開発食品の評価等に協力した(合田,川原,花尻).
麻薬対策課に報告した.また,鑑識用標準品として 81
また,内閣府の食品安全委員会専門委員および厚生労働
化合物を管理し,必要に応じて全国の鑑識機関に交付し
省医薬食品局長等が主催する各種検討会の委員として,
た.
検討会に参画した(合田).
6.違法ドラッグの麻薬指定調査のための標準試料の確
17.厚生労働省の共同利用型大型機器の管理・運営のと
保として,TMA − 2 他 4 製品の製造を行うとともに,
りまとめを行った.
MBDB 塩酸塩,3CPP 塩酸塩,ケタミン塩酸塩の確保を
研究実績
行い,医薬食品局監視指導・麻薬対策課に報告した.
1.猪苓湯を用いて,一般用漢方処方のパイロット使用
7.MBDB,メチロン及び HMDMA 等メチレンジオキシ
実態調査研究 AUR(Actual Use Research)を行うととも
アンフェタミン系違法ドラッグについて,定性・定量分
に,加味逍遙散,葛根湯及び猪苓湯の AUR の結果の比
析並びに各薬物の解説を記したマニュアルを作成し,医
較を行った.
薬食品局監視指導・麻薬対策課に報告した.
2.日本,中国,韓国,ベトナム 4 カ国の最新の薬局方
8.ED 治療薬類似化合物(ホンデナフィル類)の定性及
に収載された共通生薬の確認試験法並びに定量法の詳細
び定量分析法を作成し,医薬食品局監視指導・麻薬対策
に関する比較表を作成するとともに,FHH の活動に参
課に報告した.
画した.また,昨年 6 月に東京で開催された第 3 回 FHH
9.監視指導麻薬課から依頼を受けた痩身を標榜する健
Standing − Committee に事務局として開催するとともに
康食品「天天素清脂こう嚢」の分析を行い,フェノール
参加した.
フタレン,マジンドール,シブトラミンを同定した.ま
3.一般用漢方処方の見直しを図るための調査研究では,
た同様に依頼を受けた強壮を標榜する「ターミネーター」
疾病構造の変化に対応した新規処方の収載,基本処方と
の分析を行いアミノタダラフィルを同定した.
類方を組み合わせた処方記載,「証」の概念に対応した
10.監視指導・麻薬対策課より依頼のあった健康食品
「しばり」の導入,現代に即した効能・効果の見直し,
「若の華」について DNA 並びに成分分析を行い,原料植
日本薬局方に対応した構成生薬の表記等を特徴に持つ,
物が Pueraria candollei var. mirifica(Basionym: P.
「新一般用漢方処方の手引き案」(新 210 処方案)を完成
mirifica, Leguminosae)であることを明らかにするとと
させた.(以上厚生労働科学研究費医薬品・医療機器等
もに,含有成分 9 化合物(本植物に特有の活性成分 4 化
レギュラトリーサイエンス総合事業)
合物を含む)を同定した.
4.漢方処方の局方収載に際しトウヒ,キジツ及びキジ
11.プソイドバルデナフィル及びアミノタダラフィルに
ツ配合処方の指標成分について検討を行った.その結果,
ついて定性,定量分析法を作成し,医薬食品局監視指
キラルカラムを用いた HPLC 分析を行うことで,
導・麻薬対策課に報告した.
naringin は生薬,漢方処方中での定量が可能であること
12.麻薬及び乱用薬物に関する情報収集(医薬食品局監
が示された.さらに,フラバノン配糖体 neohesperidin
視指導・麻薬対策課及び地方厚生局麻薬取締部)に協力
の diastereomer の分離も naringin と同時に可能になっ
した.
た.また,各種漢方処方中の生薬の確認試験法等の検討
13.地方衛生研究所等に対し,分析用標品(フェンフル
を行った.
ラミン,N −ニトロソフェンフルラミン,シブトラミン,
5.生薬の科学的品質保証のあり方に関する基礎研究と
オリスタット,シルデナフィル,バルデナフィル,タダ
し て , 市 場 に 流 通 す る 生 薬 ・ シ ゴ カ の DNA 及 び
ラフィル,ホンデナフィル,ヒドロキシホモシルデナフ
UPLC/MS 分析を行い,各原植物の遺伝子型とエレウテ
ィル他)の配布を行うとともに,脱法ドラッグ成分,強
ロサイド B の有無の間に相関関係があることを明らか
壮成分等の分析に協力した.
にした.(以上創薬等 HS 総合研究事業)
14.錠剤,カプセル状等食品の原材料の安全性確保手法
6.生薬・延命草の確認試験法作成の基礎的検討を目的
の検討のため,プロファイル分析,形態分析(鏡検),
とし,原料植物である Isodon 属植物の成分と基原種を,
DNA解析について,プエラリア,コンドロイチン硫酸,
LC −MS 分析及び DNA 配列解析により調査した.その
ウコン,雪茶等それぞれ具体的な対象例を挙げて,一定
結果,中国産の延命草には,局外生規に不適合なものが
の品質が保証されるための試験法を例示した.
存在することを確認した.また,既存添加物「ヒキオコ
15.厚生労働省国際課国際協力室が行う,アセアン伝統
シ抽出物」についても同様の検討を行った.(以上創薬
薬製造品質管理研修に協力した.
等 HS 総合研究事業及び,厚生労働科学研究費食品の安
16.薬事・食品衛生審議会の部会,調査会,委員会の委
心・安全確保推進研究事業)
業 務 報 告
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7.医薬品の監視等の観点から漢方処方の味を規格化す
ズについて,基原植物標品の DNA 配列情報を整備する
ることを目的として,近年開発された味認識装置を用い
と共に,その情報に基づき,上記違法ドラッグの市場品
て,漢方処方の味について一定の数値に基づいた規格化
の基原種鑑別を行った.その結果,上記商品の基原種は,
が可能であるか検討を行った.今年度は最も繁用されて
概ね,商品名から予想される植物であった.
いる漢方処方の一つである葛根湯について検討を行い,
14.強力なエストロゲン活性を有する植物ガウクルア
その結果,葛根湯独自の味に大きく寄与しているのはマ
(Pueraria mirifica)について,活性成分の分析法の開発
オウであり,さらにカッコンの旨味とカンゾウの渋味が
を行うと共に,本法を実際に市場に流通している製品分
加わって,処方である葛根湯の味を構成していることが
析に応用し,ガウクルア含有を標榜する製品中の活性成
示された.
分の含有量を検討した.ガウクルア標準植物試料の抽出
8.「専ら医薬品として使用される成分本質(原材料)リ
物について LC − MS 分析を行った結果,代表的なイソフ
スト」に例示される品目及び新規に専ら医薬品であるか
ラボン類とともに,エストロゲン活性を有する特異成分
どうか判断が求められた 331 品目について,その品目が
miroestrol, deoxymiroestrol, kwakhurin 及び isomiroestrol
「専ら医薬品」に分類すべきものであるかどうか検討を
が検出された.本法を実際の製品分析に応用した結果,
行い,「専ら医薬品」の有効性,安全性等の評価に関す
17 製品中 8 製品のみ上記 4 成分が検出された.また,製
る調査報告を完成させた.
品によってこれらの化合物の含量に大きな違いがあるこ
9.専ら医薬品として使用される成分本質リストに収載
とが判った.
されているコオウレンについて,専ら医薬品として判断
15.健康被害が報告されたガウクルア含有製品について,
すべき成分が含有されているか確認する目的でチベット
DNA 分析を行い,基原植物(Pueraria candollei var.
コオウレンの成分検索を行い, 3 種の新規 iridoid 誘導体
mirifica(Basionym: P. mirifica, Leguminosae))を同定
及び 1 種の cucurbitacin 誘導体を含む 16 種の化合物を単
した.また,成分分析を行った結果,P. mirifica の含有
離し,それら構造を決定した.
成分 9 化合物(本植物に特有の 4 化合物を含む)を確認
10.専ら医薬品として区分されるカガミグサの安全性を
した.
評価する目的で,日本において入手したカガミグサ
16.覚せい剤乱用歴推定における頭髪以外の体毛試料の
(Ampelopsis japonica Makino)の成分研究を行い,リグ
有用性を明らかにすることを目的とし,実際の覚せい剤
ナン配糖体,スチルベン系化合物,カテキン類などの化
乱用患者について頭髪及びそれ以外の部位の体毛を採取
合物を単離し,それらの構造を決定した.
して,体毛中メタンフェタミン及び代謝物アンフェタミ
11.ヨーロッパの市場より入手したアルニカ関連製品に
ンについて GC −MS を用いて分析し,各薬物濃度と患者
ついて,Arnica 属全草試料との比較分析並びに,ヨーロ
の薬物使用歴を比較検討した.その結果,陰毛及びすね
ッパ薬局方(EP)に対応した分析を行った.その結果,
毛は頭髪に匹敵する濃度が検出され,覚せい剤の使用歴
フランスの薬局で購入した 1 製品が,Arnica ではなく,
推定のための有用な分析試料であることが明らかとなっ
EP の純度試験法で混入を制限しているメキシカンアル
た.またあわせて,MDMA,コカイン及び大麻使用が
ニカ Heterotheca inuloides 由来のものである可能性が非
疑われる薬物中毒患者の頭髪試料についても,GC − MS
常に高いことを示した.また,LC/MS の結果から,別
を用いた毛髪中の各薬物の分析を行った.その結果,薬
な 1 製品は,EP で規定している Arnica montana ではな
物の使用が疑われる時期に相当する頭髪の部位から
く, A. chamissonis Less., ssp. foliosa である可能性が示
MDMA 及び代謝物が検出され,毛髪分析の有用性が示
唆された.また,これらの結果は,DNA の配列解析に
された.
よる基原種分析でも支持された.
17.有色ラットに新規麻薬指定化合物 MBDB を投与し,
12.無承認無許可医薬品の疑いのある健康食品に含まれ
血漿中,尿中及び毛髪中薬物濃度を GC −MS により検討
ていた ED 治療薬類似構造を持つ 4 化合物につき,ヒト
した.血中から毛髪への移行性を示す指標として血漿中
Phosphodiesterase 5 阻害活性試験を行った.その結果,
AUC 値に対する毛髪中濃度の比[Hair]/AUC を求めたと
これらの化合物が同程度に活性を示すことができること
ころ,MBDB は AP,MA 及び他のメチレンジオキシフ
を明らかにした.さらに,これらの化合物の分析法につ
ェネチルアミン系麻薬化合物と比較して高い値を示し,
いても合わせて検討を行い,10 分以内に対象とした 4 化
毛髪への移行性が極めて高いことが示唆された.このこ
合物が良好に分離,検出できる系を確立した.(以上厚
とから,MBDB は,ヒト試料においても過去の薬物使
生労働科学研究費医薬品・医療機器等レギュラトリーサ
用歴を推定するための毛髪分析に適した薬物であると考
イエンス総合研究事業)
えられた.また,本分析法を MBDB 及び BDB を添加し
13.違法ドラッグ市場に流通する植物系ドラッグのうち,
たヒトコントロール尿試料及び頭髪試料に応用したとこ
ダツラ,モーニンググローリー,ハワイアンウッドロー
ろ,十分定性分析が可能であることが示され,本分析法
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はヒト尿及び毛髪試料にも適用可能であることが示唆さ
「ホウセンカ抽出物」について成分検索を行い,新規ナ
フトキノン誘導体を含む 19 種の化合物を単離し,それ
れた.
2
18.水素原子の同位体( H)比を NMR にて測定するメ
らの構造を明らかにした.(以上厚生労働科学研究費食
タンフェタミンの天然同位体分別分析により,調製法の
品の安心・安全確保推進研究事業)
異なるメタンフェタミンを区別出来るかどうかフィージ
27.二酸化硫黄汚染が懸念され,かつ食品としても流通
ビリティースタディーを行った.
する可能性のある生薬 15 種 72 検体について食品衛生検
19.国内の違法ドラッグ市場に流通する植物系ドラッグ
査指針に収載される二酸化硫黄および亜硫酸塩類の定量
のうち,麻薬成分であるジメチルトリプタミンを含有す
法を適用し,二酸化硫黄の残留濃度を測定した.
ると思われる品目について,DNA 分析による基原種鑑
28.第十五改正日本薬局方の生薬等に関する規格につい
別及び GC/MS による成分分析を行った.
て検討した.また,第十五改正日本薬局方第一追補新規
20.国内で採集された疑マジックマッシュルーム 6 検体
収載候補生薬のうち 8 品目(カッコウ,ドクカツ,ニク
について,DNA 配列解析による種の鑑定を行った.そ
ズク,ハトムギ,ビャクゴウ,ヤクモソウ,リュウガン
の結果,5 検体がサイロシン類を有する種であると推定
ニク,ワキョウカツ)の基原植物について,鏡検により
された.
内部形態を把握し,鑑定するための規格案を検討した.
21.違法ドラッグ成分メチロンについて,本化合物の将
29.パキスタン市場に流通するセロリ種子の DNA 分析を
来的な法規制化を視野に入れ,分析用標準化合物を大量
行った結果,セロリとは別のセリ科植物 Seseli diffusum
製造し,定性試験結果を示した.また,覚せい剤や他の
が混入していることを確認した.
代表的なメチレンジオキシフェネチルアミン系麻薬との
30.宮内庁からの移管生薬について,これまで標本目録
各種識別法を提示した.
と照合出来なかった標本についてその由来等を検討した.
22.違法ドラッグ成分メチロンのラット尿中代謝物を調
31.徳川家康の薬「烏犀圓」中の配合生薬について,配
査した.尿中からの薬物の抽出は,固相抽出法により,
合される生薬と類似する生薬の顕微鏡的な異同につい
精度良く分析することが可能であった.また,メチロン
て,再検討を行った.出現する組織が類似する生薬につ
投与ラット尿のメチロン及びその代謝物の分析をおこな
いて,各々の組織ごとに比較検討を行い,鑑定のための
った.
特徴となりうる要素を検討した.また,全蝎末の鑑定基
23.メチロンのラットにおける生体試料中薬物分析法及
準となる組写真を作成し,鑑別をするための視点をまと
び生体内挙動(血中,尿中,毛髪中)を検討した.また,
めた.
薬物の血中から毛髪への移行性の大きさを表す指標値と
して,薬物投与ラットの血中濃度時間曲線下面積に対す
遺伝子細胞医薬部
る毛髪中薬物濃度の比 [Hair]/AUC 値を求め,覚せい剤
やエクスタシー等,他の代表的な構造類似麻薬の値と比
事務取扱 大 野 泰 雄)
(前部長 山 口 照 英)
較した.
24.違法ドラッグ製品について,近年新しく開発された
イオン化法 Direct Analysis in Real Time(DART)と精密
質量分析 TOFMS(飛行時間質量分析)を組み合わせた
概 要
薬物のスクリーニング法を検討し,製品の形態や含有化
内閣府総合科学技術会議や経済界も含め,より優れた
合物による影響を検討した.また,本分析法の結果を
医療を国民へ提供するとともに国内産業育成のために細
GC − EIMS(ガスクロマトグラフ/電子イオン化/質量
胞治療薬(再生医療)や遺伝子治療薬等の先端技術応用
分析)による成分分析法の結果と比較した.
医薬品の開発促進を図るべきとの提言が繰り返されてい
25.違法ドラッグ市場での流通が懸念される代表的な 6
る.特に,細胞治療(再生医療)の開発は,薬事法上の
種類の低級亜硝酸エステルの簡便な確認分析法を確立す
治験以外の臨床研究を含めて,ここ数年膨大な数に上っ
ることを目的とし,ヘッドスペース注入法を用いた
てきている.このような大きな期待もあって,医薬品と
GC −MS 分析について検討を行った.また,確立した分
しての品質・安全性確保を目的として細胞治療薬等の先
析法を実際に違法ドラッグ製品の成分分析に適用した.
端技術応用医薬品の治験前に課せられている確認申請に
(以上厚生労働科学研究費医薬品・医療機器等レギュラ
対する不満も高い.しかし,多くのケースでは確認申請
トリーサイエンス総合研究事業,厚生労働科学研究費特
に必須のデータ等がそもそも提出されておらず,それが
別研究事業,健康安全確保研究費及び乱用薬物基礎研究
結果的に審査の遅れをもたらしているという現状が,社
費)
会的には充分理解されていないように思われる.一方,
26.既存添加物名簿収載品目リストに収載されている
人的な審査体制が不足していることも事実であり,先端
業 務 報 告
99
技術応用医薬品の開発促進のためには,阻害要因の 1 つ
質管理や安全性確保のために様々な基礎的研究を行うと
のみを解決するだけでは不十分であり,総合的な方策が
ともに,国際協力等を通じて行政に科学的根拠を提供し
求められる.細胞治療薬や遺伝子治療薬等の承認が世界
ている.また,ゲノムアレイやプロテオーム技術を用い
的にも進んでいないことから,これは我が国特有の現象
た体外診断用医薬品の実用化をめぐる動きも活発である
ではなく欧米でも同様の現状に直面していると考えら
ことから,このような診断技術の評価に関する取り組み
れ,このような先端技術応用医薬品を広く普及させるた
も国研として急務である.このため当部では新たな診断
めに超えなければならない「壁」ともいえる.
技術の品質確保や有効性・有用性の評価手法について研
昨年,韓国で開発に成功したと報道されたヒト ES 細
胞のクローン化技術に科学的根拠がないとの結論が出さ
究を進めている.
人事面に関しては,平成 18 年 4 月 1 日付で山口照英部
れ,国際的に大きな話題となった.また,この研究開発
長が生物薬品部長に配置換になった.平成 18 年 2 月 1 日
の過程においても倫理的な問題があったことが指摘され
付で田邊思帆里研究員が採用され,第 2 室に配属された.
ている.このような事件が起きた背景として,先端医療
スレッシュ・ティルパッティ博士が平成 17 年 10 月1日
技術開発の過剰な競争があるようにも思われる.一方,
に,また,細野哲司博士が平成 17 年 11 月1日にそれぞ
ヒト幹細胞を用いた臨床研究での有効性や安全性を確保
れ 7 ヒューマンサイエンス財団流動研究員として採用
するために設置された厚生科学審議会科学技術部会「ヒ
された.7 ヒューマンサイエンス財団流動研究員であ
ト幹細胞を用いた臨床研究の在り方に関する専門委員
った竹本浩博士が平成 17 年 6 月 30 日付で退職された.
会」において今年初めに「ヒト幹細胞を用いる臨床研究
海外出張は以下のとおりであった.山口部長: ICH 遺
に関する指針」案がまとめられ,現在,本案に対する意
伝子治療専門家会議出席(ベルギー;平成 17 年 5 月 8 日
見の公募も終了し,公布に向けての最終作業が進められ
∼ 5 月 14 日); ICH 遺伝子治療専門家会議出席(米国;
ている.本指針は,薬事法上の治験以外の臨床研究とし
平成 17 年 11 月 6 日∼ 11 月 12 日).鈴木室長:第 9 回国際
て実施される細胞治療や再生医療を適用対象としている
環境変異原学会サテライトシンポジウム出席(米国;平
が,このような指針が作成された背景としては,細胞治
成 17 年 8 月 29 日∼ 9 月 4 日);第 2 回中国伝統医薬品の近
療や再生医療等の先端医療技術には未知・未経験の要素
代化に関する国際会議出席(中国;平成 17 年 9 月 24 日
が多く,医療行為であっても医師の裁量だけでなく患者
∼ 10 月 1 日).
保護の観点から安全性や適切な有効性指標を求めるべき
業務成績
という考えが底流にある.遺伝子治療を含めた先端医療
生物由来技術部会,医薬品等安全対策部会,同伝達性
にも用いられる製品の品質・安全性・有用性等の確保の
海綿状脳症対策調査会,医療機器・体外診断薬部会,血
ための基盤技術開発が当部における重要な課題であり,
液事業部会安全性技術調査会等の薬事・食品衛生審議会
得られた成果はより合理的な規制を行うために提言して
各種部会・調査会,厚生科学審議会科学技術部会の委員
いく必要がある.また,先端技術医薬品の開発における
会,(独)医薬品医療機器総合機構における日本薬局方原
倫理性の確保などの社会的な合意形成にも当部は積極的
案委員会等の各種委員会・専門協議などに協力した.
に関与していくことが求められている.
研究業績
平成 17 年度より 3 年間の予定で「細胞組織利用医薬品
1.遺伝子治療薬及び細胞・組織利用医薬品の特性と品
の品質・安全性等の評価に関する基盤技術開発研究」が
質評価に関する研究
厚生労働科学研究事業としてスタートし,ウイルス安全
1)細胞組織利用医薬品の品質・安全性等の評価に関す
性の確保や細胞の品質・特性解析法の開発に関する有用
る基盤技術開発研究として,①ウイルスの高感度検出の
な成果が得られつつある.一方,日米 EU 医薬品規制調
ためのポリエチレンイミン(PEI)磁気ビーズによるウ
和国際会議(ICH)の遺伝子治療専門家会議に参加し,
イルス濃縮法を検討し,PEI 磁気ビーズ単独では濃縮で
腫瘍溶解性ウイルスに関するワークショップの開催や遺
きないポリオウイルスが免疫複合体の形成により濃縮可
伝子治療薬の生殖細胞への伝達リスクに関する ICH 見解
能であること,また,ヒト感染性ウイルスの A 型肝炎ウ
案の作成等の取り組みを欧米とともに行っている.また,
イルス,B 型肝炎ウイルス及び C 型肝炎ウイルスが PEI
国内における遺伝子治療の開発状況に関して,厚生科学
磁気ビーズで濃縮可能であることを明らかにした.②
課とのタイアップの成果に独自の調査結果を加えて,当
CGH や SNP アレイを用いた染色体解析技術に関する検
部のホームページで公開している.また,遺伝子治療の
討を行い,これらが染色体のコピー数変化やヘテロ接合
安全性に関わる研究成果についても同時に公開してい
性の消失をゲノムワイドに検出するために有用であるこ
る.このような情報の発信・共有は,遺伝子治療におけ
とを示した.③未分化な幹細胞において特定の細胞への
る安全性確保に関して,非常に重要な役割を担っている
分化を予測するための細胞特性指標の探索を行い,発現
と考えられる.国研として,このような革新的医療の品
量が心筋分化能と有意な相関を示す遺伝子群を同定する
100
国 立 衛 研 報
第 124 号(2006)
とともに,脂肪細胞分化を制御する細胞膜イオンチャネ
との結合様式について検討した.(一般試験研究費)
ルを同定した.(厚生労働科学研究費補助金)
2)細胞医療に用いられる細胞組織利用医薬品の品質・
2)国際的動向を踏まえた医薬品等の品質・安全性確保
安全性評価技術の開発を目的とした研究として,初期血
に関する研究として,①遺伝子治療薬の生殖腺への移行
管内皮前駆細胞(EPC)の産生するサイトカインの解析
リスクを最小限にするための調査研究を行い,非臨床試
を行い,EPC が IL − 8 及び MCP − 1 の両ケモカインの極
験の実施スキームのあり方について現時点での国際的な
めて高い産生能をもつことを見出した.(創薬等ヒュー
合意点を明らかにした.②遺伝子治療薬の新薬治験申請
マンサイエンス総合研究事業)
に必要な化学・製造・品質管理に関する情報について米
3.生体内活性物質の作用機序と細胞機能に関する生物
国食品医薬品局(FDA)のガイダンス案を基に検討し,
化学的研究
新薬治験申請における遺伝子治療薬の品質・安全性確保
1)食細胞の活性酸素産生系の調節因子の解明とその機
において考慮すべき点を明らかにした.(厚生労働科学
能分化についての研究として,好中球の分化・増殖に重
研究費補助金)
要な役割を果たすサイトカインである G − CSF のシグナ
3)アデノウイルスベクター及び増殖性ウイルス放出の
ル伝達カスケードにおいて PI3K − PKCi − P70S6K がその
高感度検出系の開発を目的とした研究として,アデノウ
中心として機能していること見出した.(一般試験研究
イルスベクター及び増殖性アデノウイルスを効率よく細
費)
胞に感染させる方法を検討し,PEI 磁気ビーズを利用し
2)遺伝子発現を指標とする化学物質の安全性評価法に
た強制感染系により感染性を増強可能であることを明ら
関する研究として,心血管筋収縮関連遺伝子・たん白質
かにした.
(文部科学省科学研究費補助金)
発現を指標とした核内受容体リガンドの毒性・血管形成
4)細胞治療・再生医療における放射線照射ストローマ
異常の病理生化学的解析・評価法の検討を行い,評価の
細胞の有用性確保に関する研究として,造血支持能をも
指標となり得る遺伝子を同定し,その機能的役割の詳細
つ Op9 細胞・ Swiss − 3T3 細胞と支持能をもたない NIH −
を明らかにした.(厚生労働省特別研究)
3T3 細胞との間で形質膜画分の蛍光標識 2 次元ディファ
3)心筋細胞の分化に対する細胞外環境の影響に関する
レンスゲル電気泳動解析を行い,得られた 600 前後のス
研究として,幹細胞 CL6 の心筋細胞分化過程に必須とな
ポットから,Op9・Swiss −3T3 に共通し,NIH −3T3 より
る細胞外マトリクス関連分子を同定し,インテグリン情
も発現の高いたん白質として 40 個程度のスポットを見
報伝達系との関連性を示唆する結果を得た.(文部科学
出した.
(国立機関原子力試験研究費)
省科学研究費補助金)
5)生物由来製品のウイルス安全性に関する基盤研究と
4.MF たん白質科学による創薬研究
して,ウイルスの不活化・除去技術の開発に関する検討
1)核内受容体とそのリガンドによる心筋梗塞病態の抑
を行い,PEI 結合カラムが生物由来製品のウイルス除去
制に関する研究として,血管平滑筋における甲状腺ホル
工程として適用可能なこと,また,ペンタデカフルオロ
モンの生理的標的遺伝子として matrix GLA protein
オクタン酸によりエンベロープウイルスが効果的に不活
(MGP) 遺 伝 子 を 初 め て 同 定 し, 甲 状 腺 ホ ル モ ン は
化可能なことを明らかにした.(創薬等ヒューマンサイ
MGP の発現調節を介して動脈硬化病態の1つで動脈瘤
エンス総合研究事業)
の原因ともなる血管の石灰化を抑制することを明らかに
6)遺伝子組換え医薬品等のプリオン除去工程評価の方
した.((独)医薬基盤研究所メディカルフロンティアプ
法に関する研究として,①医薬品等製造工程中のろ過工
ロジェクト)
程における異常型プリオンの除去効率に関する文献等を
2)遺伝子制御薬剤の効率的スクリーニング系の開発を
精査した結果,医薬品等の製造で通常用いられるろ過条
目的とした研究として,プロテオーム解析技術を用いて
件下では,孔径の小さなろ過膜(例えば 15 nm)による
網羅的たん白質発現解析法を確立するとともに,発現に
ろ過が異常型プリオン除去に有効であること,等の傾向
差異が見出されたたん白質の高感度解析法を確立した.
を具体的に明らかにした.②医薬品等の異常型プリオン
((独)医薬基盤研究所メディカルフロンティアプロジェ
安全性を確保するための新たな方策として,最近報告さ
クト)
れたウシやヒトの血液中に微量存在する異常型プリオン
5.診断用医薬品に関する基礎的研究
を検出するための試験方法が有望な候補の 1 つとなるこ
1)プロテオミクス手法を応用した新しい診断指標の確
とを明らかにした.(厚生労働科学研究費補助金)
立に関する研究として,Q − TOF 型タンデム質量分析装
2.医薬品の有効性と安全性に関する生物化学的研究
置の特性解析を行い,網羅的プロテオミクス解析に向け
1)多形核白血球機能の分子機構並びに各種薬剤の有害
た条件設定及び TOF マス依存的比較による選択的ペプ
作用発現に関する生化学的研究として,多形核白血球の
チド同定法に関する検討を行った.(一般試験研究費)
活性化に関与する L − plastin とカルシウム結合たん白質
2)プロテインチップ・ DNA マイクロアレイ等の新しい
業 務 報 告
101
技術を用いた診断法の有用性とその評価手法に関する研
であると常々考えており,次世代医療機器審査 WG の 5
究として,SNPs 検出用 GeneChip を使ったチップデー
分野において,その企画・運営の要となる事務局を療品
タの評価を行うとともに,染色体コピー数変化検出への
部で担当することを提案され,その任を担うこととした.
応用に関して検討を行い,Bac クローンを使ったアレイ
初年度においては,審査 WG の座長,審査委員,事務局
CGH 法の結果との比較を行った.(創薬等ヒューマンサ
担当者ともに,年度末の多忙な中,全力で報告書をまと
イエンス総合研究事業)
め上げた.
3)非侵襲試料を用いた新規高感度安全性予測系の開発
開発の早期の段階から,産官学による連携が重要であ
を目的とした研究として,安全性の予測に有効な尿中マ
り,その趣旨で立ち上げたヒューマンサイエンス振興財
ーカーの検索を行うため,nano − LC − MS/MS 測定によ
団の官民共同研究「幹細胞等を用いた医療機器の開発と
りラット尿中のたん白及びペプチドを網羅的に解析する
評価技術の標準化」が 2 年目を迎えた.研究成果発表会
ための試験系を構築した.(厚生労働科学研究費補助金)
を 2006 年 2 月に開催した.これまで困難であった軟骨再
生においては,新たな材料設計がキーポイントとなり,
大型動物モデルでの成功とその評価技術において飛躍的
療 品 部
な進展がみられた.
当部の柱の一つであるレギュラトリーサイエンス総合
部 長 土 屋 利 江
研究事業・医療機器・医療材料の安全性評価手法開発の
研究成果発表会を 2006 年 3 月に開催した,関心の高い企
概 要
平成 17 年度は,改正薬事法が施行され,クラスⅡの
業関係者の参加と活発な質問があった.当部の人員の少
なさは,関係紙に紹介されており,企業・大学・独立法
医療機器は,欧州の制度と同様の第三者機関による認証
人の開発分野の人数に比して,異常と表現してもよい.
制度が導入された.この認証には,JIS 規格等が必要と
たとえば,経済産業省・産業技術総合研究所の医療機器
なり,JIS 等の迅速処理事業がスタートしている.リス
と再生医療分野のみに限っても 120 名の職員が在籍され
クの高いクラスⅢ及びⅣの医療機器は,大臣承認により
ており,療品部は,医療機器関連 4 室あわせて,たった
認可される.大臣承認医療機器は,総合機構によって審
の 8 名である.公務員の削減が一層叫ばれる中にあって
査され,必要な承認審査ガイドライン等の作成作業も行
も,抜本的な増員対策を関係各位にお願いする.先端的
われている.これらは,いずれも,既存の医療機器を対
機器の医療への貢献と医療機器産業の盛衰に関わる問題
象とした認証・承認のための規格・ガイドライン作りで
であるといっても過言ではない.
ある.
ところが,我が国の医療機器の多くが,輸入品である.
療品部で,17 年間熱き情熱をもって研究され,冷静
かつ個性ある研究(特にラテックスアレルギーに関する
日本発の医療機器開発と審査を加速させるため,平成
研究など)をされた矢上健主任研究官が他界された.こ
17 年度から次世代医療機器評価指標作成事業がスター
れからますますと期待されていた矢先の出来事である.
トした.本事業では,審査のための評価指標を厚生労働
ご冥福をお祈りする.
省が担当し,開発のための評価指標を経済産業省が担当
人事面では,平成 18 年 3 月 1 日付けで,加藤玲子氏お
することとなった.厚生労働省と経済産業省の合同検討
よび迫田秀行氏が研究員として採用された.両氏の活躍
会が 17 年度に 3 回開催されている.合同検討会において
を期待する.
次世代医療機器 5 分野と各分野の次世代医療機器が決定
平成 14 年 9 月からナノ流動研究員として採用されてい
された.厚生労働省と経済産業省との共同作業は,省庁
る柳楽勤博士は,新規材料により皮膚角化細胞の分化促
の壁を越えた画期的な事業であり,大学,民間企業,関
進効果のシグナル伝達系を解析し,キーとなるシグナル
係省庁からの期待は大きい.
分子を明らかにしつつある.
我が国では,日本人の体型にあった小型の人工心臓ポ
平成 16 年 4 月 1 日からナノ流動研究員として採用され
ンプが複数の企業等で開発され,治験の段階にあること,
ている玉井将人博士が,既存のハイドロキシアパタイト
再生医療においても,細胞シート工学技術などが開発さ
を超える二つ目の新規セラミックスの開発に着手した.
れ,治療効果のあるわが国独自の再生医療製品が実現可
平成 17 年 8 月 1 日付けで,東京工業大学からフシバイ
能となりつつあることなど,省庁の壁を越えて,専門家
博士がゲノム再生医療研究事業「感染リスク排除・同一
が力を合わせ,夢のある次世代医療機器の評価指標を作
性の確保・免疫反応・がん化等の抑制及び培地等による
成し,開発・審査の迅速化をはかることという本事業の
有害作用の防止に関する研究」のリサーチレジデントと
主旨において,関係者は一致した.先を行く医療機器を
して採用され,傾斜化技術による生体類似組織構築等を
リードして,製品化させることに療品部は力を注ぐべき
目的とした安全安心材料の開発に関する研究を行ってい
102
国 立 衛 研 報
第 124 号(2006)
る.また,同研究事業で,平成 17 年 8 月 1 日付けでバ
者とともに,再生医療製品に必要なガイドライン・承認
ヌ・ナスリン氏が,平成 18 年 4 月 1 日付けで,福井千恵
申請マニュアル(案)などの検討・作成に必要な体制を
氏が研究支援者として採用された.
構築した.平成 17 年は,再生医療品の in vivo と in vitro
土屋は,ASTM 2005 年 11 月,2006 年 5 月会議,ISO
では,異なる結果が得られる因子として,スキャホール
TC150 韓国 Gyeongiu 会議,土屋,松岡,中岡は,ISO
ド合成時に使用される触媒の影響評価を考慮することが
TC 194 オランダユトレヒト会議に出席し,国際標準化
重要であること,適用される細胞・組織により,その触
のための文書化作業に携わった.
媒の影響は異なることなどを明らかにした.原材料記載
業務成績
の段階で,触媒の構造と含量の明示は,必須である.著
1.家庭用品関係に関わる毒性試験
名な複数の癌細胞においても,軟寒天コロニー形成法で
計画の一環として,a計画の策定s分析法の作成d細
コロニーを形成しないことを再確認した.ヌードマウス
胞毒性試験を担当した.平成 17 年度の分析法設定,分
移植試験は,腫瘍化リスクのある細胞において検査する
析法の改定,細胞毒性試験品目は以下の通りであった.
ことは必須である.
分析法の作成:ジエチルセバケート
分析法の改定: 1)塩化水素又は硫酸,水酸化カリウ
ム又は水酸化ナトリウム,2)トリフェニル錫化合物及
びトリブチル錫化合物
3.医療機器関係国際調和・国内基準改訂等
平成 17 年 10 月 22 日第 3 回医療機器フォーラムを開催
した.
豊島 聡 医薬品医療機器総合機構審査担当理事の開
細胞毒性試験: 2 −メルカプトピリジン− N −オキシド
会の辞,長尾 拓 国立医薬品食品衛生研究所長の特別
ナトリウム,ジエチレングリコールモノブチルエーテル,
講演「レギュラトリーサイエンスとは」が行われた.
ジベンジルジチオカルバミン酸亜鉛.
「製品実現を効率的に進めるためには(研究から臨床)」
2.細胞・組織医療機器,国際調和,国内基準
を第 3 回フォーラムのテーマとした.臨床研究から臨床
国際調和
試験までを医療機器審査管理室 山本室長,束野補佐,
医療機器関係国際標準化機構技術委員会への参加:
研究開発振興課 岡田課長補佐,医薬品医療機器総合機
ISO/TC150「インプラント」年次総会(Gyeongiu,
構 松浦審査役が講演,日本発小型人工心臓ポンプ開発
Korea, 2005.10.10 − 14,土屋)に出席した.ISO/TC194
と実用化の講演は感動を与え,リン脂質ポリマーバイオ
「医療機器の生物学的価」年次総会(ユトレヒト,オラ
マテリアルの創製と産業化の講演は,熱意ある研究者の
ンダ,2005.6.27−7.1,土屋,松岡,中岡)および TC194
日夜の努力が企業を動かし,海外で多くの製品を上市し
SC1 会議(ロンドン,2006.4.3 − 7,土屋,中岡)に出席
ていた.日本人の体型にあった小型の人工心臓ポンプの
し,標準化文書作りに関わった.TC194 年次総会では,
開発は,次世代医療機器評価指標作成事業・人工心臓審
ISO/TC150 WG11 も同時開催され
[General requirements
査 WG の発足となり,開発者の努力と技術力はいかされ
for safety, marking and for information to be provided by
た.本フォーラムの活動は,学会とは異なった実と魅力
the manufacturer]の文書化作業が引き続き行われた.
あるものとしたい.
物質・材料研究機構主催の VANAS・TEMPS 会議(土
ISO/TC194 国内委員会(土屋委員長)は,年,数回
屋,伊佐間)に参加した.材料系,骨系分野から標準化
の国内検討委員会や必要に応じて個別 WG(EOG,埋植
が進んでいる.
米国試験材料規格協会(ASTM F04)「組織工学製品
試験,動物組織安全性等)を開催した.TC194 では,
SC1(Medical Devices utilizing animal tissues and their
の標準化委員会」ダラス会議(2005.11.8 − 10,土屋),
derivatives)が設置され WG1 ∼ 3 までの三つの文書は,
トロント会議(2005.5.15 − 18,土屋)では,3 次元スキ
DIS Stage である.(2006 年 4 月ロンドン会議,土屋,中
ャホールド構造解析,分子量測定法,軟骨,皮膚,骨,
岡)
.
心臓など重要な緊急性を要する標準化作業が先行してい
ISO/TC150 国内委員会(佐藤),バイオマテリアル学
る.ASTM F04 の新企画,細胞シグナルの TF リーダー
会標準化委員会(土屋),医療機器・医療材料の生物学
を依頼された.
的評価,歯科材料の生物学的評価(土屋),個別医療機
国内基準
器の JIS 化(土屋,配島),医療用具技術専門委員会(土
厚生科学研究:医薬品・医療機器等レギュラトリーサ
屋),承認基準原案作成委員会(土屋),人工股関節の衝
イエンス総合研究事業「先端技術を活用した医療機器の
撃試験法(佐藤)など各種規格・基準・ガイドライン作
評価に関する研究」分担研究者(土屋利江)は,平成
成委員会に出席した.医療機器・医療材料・細胞組織医
16 年度から 3 年間,再生医療技術の把握と,諸外国にお
療機器(生物由来製品)医薬品の専門協議への出席,薬
ける最近の規制,ガイドライン等に関する情報を収集す
事・食品衛生審議会の 6 部会(医療材料,医療機器・体
る.各個別細胞組織医療機器の国際的専門家・学識経験
外診断薬,医療機器安全対策,生物由来技術,化学物質
業 務 報 告
103
安全対策,器具・容器包装),医療機器クラス分類・基
酸素運搬体に関する専門家の方々に依頼し調査及び討論
準等検討小委員会,医療機器承認基準等審議会(総合機
を行った.さらに,その結論を提言する報告書を作成し
構)医療機器 GLP 評価委員会(総合機構),家庭用品調
た(移替予算).
査会などに療品部の多くのメンバーが協力した.平成
II.医療機器・医療材料の安全性・生体適合性に関する
17 年度特別課程薬事衛生管理コース(国立保健医療科
研究
学院)において,医療機器部分の講義・査察演習の企画
II −1
運営を行った(佐藤).平成 18 年 4 月より医療機器 GLP
する表面加工法の開発に関する研究
プラスチック製医療機器からの添加剤溶出を制御
評価委員会が開催され,毎月 1 回定期的に評価が行われ
低線量の紫外線を長時間照射した PVC シートには細
ている.平成 18 年 5 月 29 − 31 日 GLP 査察を行った(土
胞毒性及び染色体毒性が発現するが,高線量の紫外線を
屋)
.
短時間照射することにより毒性発現を伴わずに表面加工
4.次世代医療機器評価指標作成事業
できることを見出した.低線量紫外線を長時間照射した
平成 17 年度より 5 年間の予定で事業がスタートした.
際に認められる毒性は PVC 又は DEHP から誘導される
厚生労働省・経済産業省との合同検討会で,具体的な次
化学物質に由来することが明らかになった(経常研究
世代医療機器を決定する.再生医療,体内埋め込み型材
費).
料,体内埋め込み型能動型機器,ナビゲーション医療,
II−2
リポゾーム等のデリバリーシステムの 5 分野において,
医用材料の免疫原性評価手法の開発に関する研究
感作性物質投与によるマウスリンパ球の表面抗原の変
次世代型にふさわしい医療機器の評価指標を作成する 5
化を FACS で解析した(厚生労働科学研究費).
分野の審査ワーキンググループの企画運営等の事務局を
II −3
療品部で担当し,初年度の報告書を完成した(土屋,佐
に関する研究:金属製医用材料のヒト骨芽細胞の骨分化
藤,配島,中岡,澤田,加藤,迫田).
機能に及ぼす影響評価
研究業務
I.次世代医療機器評価指標作成事業
I−1
再生医療 WG
温度応答性培養皿を利用して作製した自己骨格筋芽細
胞シートを実際に医療機器として審査する場合の問題点
を列挙し,審査ガイドラインの作成のための参考資料と
遺伝子発現を指標とする化学物質の安全性評価法
骨芽細胞の骨形成機能を促進する金属元素を添加した
各種チタン合金の骨分化機能に及ぼす影響を正常ヒト骨
芽細胞を用いて評価した(特別研究費).
II−4
Ni 含有金属材料等の安全性評価手法の開発に関す
る研究
金属・合金材料関連機器の不具合・回収報告及び金属
して報告書にまとめた(移替予算).
アレルギーを調査すると共に,埋植用の Ni 関連合金を
I−2
製造した(厚生労働科学研究費)
.
体内埋め込み型材料 WG
生体親和性インプラントの評価指標を作成するため
に,その研究に携わっている医学,工学の専門家の方々
III.感染リスク評価に関する研究
III−1
感染因子含有材料の in vivo 動態評価手法の開発
に依頼し調査及び討論を行った.まず,対象を人工股関
皮下適用材料及び骨充填材料の LPS 規格値を定量的に
節に絞り,その審査ガイドライン案の作成に取りかかっ
解析し,腹腔適用材料についても同規格値を設定する必
た(移替予算).
要があることを見出した.また,抗 LPS ・抗菌剤の化学
I−3
体内埋め込み型能動型機器 WG
人工心臓に関する問題点の抽出,関連規格・基準及び
合成を行い,in vitro 抗菌活性と LPS 中和活性を評価し,
ゼラチン誘導体からの徐放システムを確立した(厚生労
海外における承認審査の現状調査,国内外の心不全患者
働科学研究費).
の動向調査,総合機構及び関連企業へのヒヤリング等を
III − 2
医療用具の製造現場であるクリーンルームの清
実施し,次世代型人工心臓を安全且つ速やかに末期的心
浄度維持管理に関する研究
不全患者へ応用するための審査ガイドラインの基礎を作
1)クリーンルーム内の汚染菌の検出法に関する研究
成した(移替予算).
I−4
ナビゲーション医療 WG
医療用具は最終的には滅菌され,10 −6 の無菌性保証水
準を達成した後出荷される.空中浮遊菌,落下菌,付着
ナビゲーション医療の問題点を抽出した後,審査の迅
菌などは測定機器ならびに使用される培地ならびに培地
速性・新技術に対する法的責任・技術革新に伴うガイド
メーカーに拠って結果が異なる.再現性と相関性の良い
ラインの更新などを念頭に置き,マトリクスを作成して,
結果を得るためにクリーンルーム内の汚染菌の検出法に
それをベースに検討を行った(移替予算).
ついて検討した.汚染菌の多くは損傷菌であることが分
I−5
かった(経常研究費).
リポゾーム等のデリバリーシステム WG
リポソーム等を用いた様々なデリバリーシステムの評
価指標を作成するために,抗がん剤デリバリー及び人工
2)クリーンルームの新規滅菌法に関する研究
クリーンルームの滅菌方法としては従来はホルムアル
104
国 立 衛 研 報
デヒドが主に用いられていたが,その残留限度の厳しさ
(0.25 ppm 以下の要求)からオゾン,過酸化水素,過酢
第 124 号(2006)
の確立と感染リスクの排除
ヒト単球様ライン化細胞 Mono Mac − 6 株から誘導し
酸,二酸化塩素などのより安全な滅菌方法に変わりつつ
た LPS 高感受性の亜株である MM6 − CA8 を使用し,各
ある.新規滅菌方法の最大の欠点は表面滅菌に過ぎない
種菌体成分及び固形材料に対する同細胞の応答性を評価
ことである.そこでこれらの滅菌法の利点を活かし,弱
した.また,ハイドロキシアパタイトに対する LPS 吸着
点を克服するための方法について種々検討し,ホルムア
能を評価した(厚生労働科学研究費).
ルデヒドガス滅菌法に勝るとも劣らない方法を確立する
3)同種細胞再生医療における免疫反応制御と安全性確
ことに成功した(経常研究費)
.
保のための監視システムに関する研究
IV.細胞・組織利用医療機器等の安全性・有効性・品質
移植待機中と移植後の抗 HLA 抗体を測定し,移植後
等の確保・評価技術の開発に関する研究
の拒絶反応をを含めた臨床的パラメーターとの関係を検
IV − 1
討した(厚生労働科学研究費)
.
幹細胞等を用いた細胞組織医療機器の開発と評
価技術の標準化
1)染色体レベルでの評価技術の開発と標準化
5 ヵ月間継代培養を続けたヒト間葉系幹細胞の染色体
4)幹細胞の同一性検査に関する研究
骨髄由来間葉系幹細胞のマーカー候補遺伝子を同定し
た(厚生労働科学研究費).
標本を用いて c − myc をプローブに解析した結果,増殖
5)血液幹細胞の培養工程・凍結保存等の高い安全性確
が殆ど停止する 5 ヵ月後の細胞では,培養開始直後に比
保に関する研究
べて異常頻度が有意に上昇していることが判明した
(HS 受託研究費).
2)遺伝子発現レベルでの評価技術の開発と標準化
ヒト間葉系幹細胞(hMSC)が in vitro で継代培養を続
けることによりその増殖能が低下し老化することを明ら
かにした.さらに老化に関わる遺伝子の一部を明らかに
さい帯血の中の間葉系細胞の回収率はさい帯血の容
量,分娩からフィコール分離までの時間が影響すること
が明らかになった(厚生労働科学研究費).
6)染色体異常,DNA 損傷単一細胞除去による安全性確
保技術に関する研究
個々の細胞の DNA 構造正常性評価法を開発し,DNA
した(HS 受託研究費).
保護を考慮した培養技術の最適化を目指し,single cell
3)組織再生評価及び新規材料の開発に関する研究
pulse field electrophoresis(SCPFGE)法を開発した(厚
合成した機能性多糖からなるゲルと相互作用した細胞
生労働科学研究費).
の分化挙動を検討した.また,細胞挙動が MTT 試薬を
7)有害性作用を防止し有効性の高い再生医療用傾斜機
用いた細胞数評価に与える影響を検討し,種々の MTT
能材料の開発に関する研究
試薬による細胞数測定の有効性を評価した(HS 受託研
特殊なシート上で,生分解性合成高分子と天然材料か
究費).
らなる傾斜化材料を作成できた.骨髄由来間葉系幹細胞
4)神経再生の評価技術開発
のマーカー候補遺伝子を同定した(厚生労働科学研究
ヒト神経系細胞の評価系において,細胞の生存率に及
費)
.
ぼす影響について,2 種の方法で比較し,簡単な MTT
IV−3
評価法では,正確でないことが判明した(HS 受託研究
1)細胞組織利用医療機器のガイダンス案作成に関する
費).
研究
5)バイオメカニクス適合性の分子解析手法の開発と標
先端技術を活用した医療機器の評価に関する研究
ASTM の軟骨の力学試験方法について調査した.
ASTM では,侵襲的で測定に時間のかかる方法を採用し
準化
ヒト心細胞への物理的ストレスで増加する老化に関連
ているため,バイオ軟骨,再生軟骨を評価する方法とし
するサイトカインの産生を修飾多糖が抑制した(HS 受
て適切ではなかった(厚生労働科学研究費).
託研究費)
.
2)細胞組織医療機器の承認申請マニュアルに関する研究
感染リスク排除・同一性の確保・免疫反応・が
in vitro と in vivo の結果の相違の溝を埋める因子を明
ん化等の抑制及び培地等による有害作用の防止に関する
IV − 2
確にし,それらを承認申請マニュアルとして記載すべき
研究
点について,細胞レベルと材料レベルで明らかにした
1)ヒト間葉系幹細胞の癌化に対する危険性について
幹細胞の癌化の危険性について,in vitro の系で簡便
(厚生労働科学研究費).
V.ナノレベルイメージングによる医療材料/細胞界面
に調べる方法を探るために,幹細胞と腫瘍細胞における
分子の機能と構造解析
遺伝子発現について比較検討し,指標となる遺伝子の候
V −1
補をいくつか見いだした(厚生労働科学研究費)
.
影響解析
2)組織工学用スキャホールドのエンドトキシン試験法
ナノテクノロジーを利用した材料の生体に対する
2 種類の細胞接着ペプチドを導入した多糖材料が細胞
業 務 報 告
105
機能に与える影響を検討すると同時に,各々のペプチド
ニレンジアミン系老化防止剤),接着剤成分(p −tert −ブ
末端に蛍光色素を導入してナノイメージング手法による
チルフェノールホルムアルデヒド樹脂)等の日本語版,
細胞−ペプチド間相互作用を検討した(厚生労働科学研
英語版について,2005 年版の改定準備を行った(移替
究費).
予算).
V −2
2)家庭用不快害虫用殺虫剤に関する「安全確保マニュ
分子解析等に基づく材料界面細胞の発現分子イメ
ージング
アル作成の手引き」の作成の検討において,市販製品に
修飾ヒアルロン酸により引き起こされるヒト皮膚角化
おける製品情報の実態調査を実施した結果,不快害虫用
細胞の分化促進に関わる遺伝子シグナルの一部を明らか
殺虫剤の有効成分について,製品表示あるいはメーカー
にした(厚生労働科学研究費)
.
のホームページに収載されていることが確認できた(移
V −3
高機能ナノセラミックスとナノ層状空間による分
子輸送システムの創製
替予算)
.
3)「化学物質の分類・表示に関する国際調和システム
石灰化を促進する無機イオンをハイドロキシアパタイ
(GHS)に準拠した職業性アレルギー疾患の原因物質の
トセラミックス構造中へ導入し,石灰化を促進する新規
特定及び予防ガイドラインの作成」に向けて,日本接触
セラミックスの開発に成功した(厚生労働科学研究費)
.
皮膚炎学会「アレルゲン解説書」等を参照しながら,感
VI.インプラント用具の適合性解析法開発に関する研究
作性化学物質リストの作成を進めた(移替予算)
.
VI − 1
VIII −2
インプラント機器の埋植情報の集積と分析に関
する研究
眼内レンズ摘出事例のデータベースの維持を眼内レン
ズ屈折手術学会に依頼して行った(経常研究費)
.
抗菌防臭加工剤に関する情報の収集・提供に関
する研究
メーカーへの問い合わせ・ホームページ検索・市販製
品の表示内容の調査等により,特に,ゴム・プラスチッ
埋植心臓弁,ステントの埋植情報の追加入力,眼内レ
ク手袋,家庭用繊維製品等に使用されている天然有機系
ンズ摘出事例のデータベースの維持を各学会・医療機関
抗菌剤・消臭剤の種類,成分名等の製品情報について実
に依頼して行った(経常研究費).
態調査を行った結果,含有成分が明らかでない抽出物・
VI−2
エキス等の使用頻度が高くなってきていることが確認で
摘出インプラントの分析法の開発に関する研究
眼内レンズ屈折手術学会を中心として,年間百例程度
きた(移替予算)
.
の分析を行った(経常研究費)
.
VIII −3
VI−3
の伝達に関する調査研究
医療用具の不具合報告データベースに関する研究
抗菌加工製品における安全性評価及び製品情報
2005 年までの米国の膨大な不具合報告のデータベー
消費者アンケート調査,メーカーへの問い合わせ,オ
スを構築すると共に,不具合の機器別傾向を明らかにし
ンラインデータベース等を用いた情報収集,市販製品の
た.同時に国内データについても集計を試みた(経常研
店頭調査等により,①失禁ケア用品等において天然有機
究費).
系抗菌剤の使用頻度が高かった,②消費者アンケート調
VII
査により,抗菌加工製品による健康被害事例では原因究
テーラーメード医療機器開発に関する基礎的研究
VII − 1
医療機器に併用される抗血液凝固療法最適化に
関する研究
明がほとんど行われなかったことを確認できた.抗菌剤
の皮膚感作性評価法としてモルモットマキシミゼーショ
人工心臓弁置換した際の血栓形成の原因となる遺伝子
ンテスト法(GPMT 法)の代替試験法として,非放射性
を探るため,昨年度に引き続き新たに 4 遺伝子(計
リンパ節増殖法(LLNA 法)の妥当性を検討した.抗菌
6SNP)を選択し,健常人の DNA を用いてタイピングを
加工試作品(人工皮革)を用いた溶出試験法の確立を進
行った(厚生労働科学研究費)
.
めた(厚生労働科学研究費).
VII−2
VIII −4
パンヌス発生遺伝子解析に関する研究
異物反応応答性サイトカイン遺伝子を選択し,健常人
の DNA を用いてタイピングを行った(厚生労働科学研
家庭用品における製品表示と理解度との関連及
び誤使用・被害事故との関連の検証に関する研究(分担
研究)
家庭用ゴム・プラスチック・繊維製品に起因するアレ
究費)
.
VIII.家庭用品に含まれる化学物質の安全性情報に関す
ルギー性接触皮膚炎等の慢性的な健康被害に関する原因
る研究
究明及び発生防止のための情報提供手段としての製品表
VIII −1
接触アレルゲンに関する情報の収集・提供に関
示の評価に関する研究 めがね部品,装身具等の身の回
する研究
り品について,消費者アンケート調査,製品表示のチェ
1)日本接触皮膚炎学会「アレルゲン解説書」において,
ック,分析調査等により,①身の回り品による健康被害
家庭用品関連化合物のうち,ゴム添加剤(メルカプトベ
としては,アレルギー性接触皮膚炎(ACD)が主であ
ンゾチアゾール系・チオウレア系加硫促進剤,p −フェ
った,②ほとんどの場合健康被害は原因不明のままであ
106
国 立 衛 研 報
第 124 号(2006)
った,③身の回り品では,ACD 等の慢性的な健康被害
エステラーゼ活性阻害作用に対する影響を検討した.都
に関する情報が製品表示,化学物質等安全データシート
市域を流下する河川や水再生センターの流入水,放流水
(MSDS)に具体的に記載されておらず,健康被害防止
を対象に,11 種の医薬品の固相抽出・ LC −MS/MS 法に
のための情報提供の伝達手段としてほとんど有効に活用
よる分析方法を確立し,存在実態や挙動を調査し,水道
されてこなかったことが確認できた(厚生労働科学研究
原水に影響を及ぼす発生源について考察した.また,浄
費).
水工程を想定した塩素処理による医薬品の挙動を評価し
IX.家庭用品に含まれる化学物質の皮膚暴露における安
た.多環芳香族炭化水素類 6 種の塩素置換体の分析方法
全性に関する研究
を確立し,多環芳香族炭化水素類 6 種の塩素処理におけ
1)高濃度の塩素イオンが残留していた,ゴム手袋によ
る生成挙動を明らかにした.
る接触皮膚炎事例について,引き続いて検討を進めた.
バングラデシュの地下水のヒ素汚染地域でのヒ素被害
ゴム手袋のアセトン抽出物の分析調査を実施したが,患
住民の調査と安全な水を供給するための管井戸の掘削地
者でのパッチテストが実施できなかったことから,原因
域として,チャパイナワブガンジ地区チュナカリ村を選
化学物質の最終的な確認ができなかった(移替予算)
.
定し,ヒ素被害の 21 家族 90 名のヒ素被害状況並びに尿
2)人工皮革(ポリ塩化ビニル)製の椅子張り地による
及び毛髪を採取し,尿中のヒ素代謝物,8 − OHdG 量並
接触皮膚炎事例において,抗菌剤の 2,3,5,6 −テトラクロ
びにポルフィリンの測定と毛髪中のヒ素量の測定を行っ
ロ− 4 −( メチルスルホニル)ピリジンが原因であったこ
た.
とを確認できた(移替予算).
人事面では,平成 18 年 4 月 1 日付で香川聡子主任研究
3)電子顕微鏡用オイルによる接触皮膚炎事例において,
官が採用された.平成 18 年 7 月 1 日付けで食品部の長岡
オイル成分が原因化学物質となったことを確認できた.
恵主任研究官が食品部との併任の形で当部に着任した.
オイル成分について,皮膚刺激性,皮膚感作性を中心に
千葉大学工学部内山茂久博士及び武蔵野大学薬学部大河
安全性評価を実施し,代替オイルの選定を進めている
原晋博士を昨年度に引き続き協力研究員として受け入
(移替予算).
れ,室内空気中化学物質の暴露評価並びに毒性発現機構
X.家庭用品中の化学物質の細胞毒性に関する研究
ニュートラルレッド法により,ナフテン酸亜鉛及び
に関する共同研究を実施した.日本学術振興会外国人特
別研究員として招へいした Tarit Roychowdhury 博士は
2,2,4−トリメチル−1,3−ペンタンジオールモノイソブチレ
平成 17 年 10 月,2 年間の研修を終了し,帰国した.
ートは中程度の細胞毒性,ジエチルセバケートは弱い細
業務成績
胞毒性物質と判定した(移替予算)
.
1.室内空気関係
東京都内 3 カ所(霞が関,北の丸公園,新宿御苑)の
国設自動車排ガス測定所において,自動計測器による大
環境衛生化学部
気汚染物質(一酸化炭素,窒素酸化物,二酸化硫黄,炭
化水素,オゾン,ホルムアルデヒド,浮遊状粒子物質)
部 長 徳 永 裕 司
の常時測定を実施した.(環境省水・大気環境局大気環
境課)
概 要
室内空気に関わる分野では,東京都内 3 カ所(霞が関,
家庭用品 50 品目について小形チャンバー法による放
散試験を実施し,70 種類の揮発性有機化合物並びにア
北の丸公園,新宿御苑)の国設自動車排ガス測定所にお
ルデヒド類 20 化合物の放散量を測定した.(厚生労働省
いて,常時測定を実施した.9 衛生研究所の協力を得て,
医薬食品局審査管理課化学物質安全対策室)
50 家屋の室内外空気中の窒素酸化物及びオゾン濃度に
2.化粧品・医薬部外品関係
ついて実態調査を実施した.また,家庭用品 50 品目に
1)医薬品等一斉監視指導に係わる試験検査として,ユ
ついて小形チャンバー法による放散試験を実施した.
ビデカレノン(コエンザイム Q10)含有化粧品を選定し,
医薬品等一斉監視指導に係わる試験検査として,ユビ
ユビデカレノン含有量の最大配合量が守られているか確
デカレノン(コエンザイム Q10)含有化粧品を選定し,
認した.(医薬品審査等業務庁費,厚生労働省医薬食品
ユビデカレノン含有量の最大配合量が守られているか確
局監視指導・麻薬対策課)
認した.
2)化粧品に配合が禁止されている二硫化セレン及びモ
水道に係わる分野では,水道水水質管理目標設定項目
ノフルオロリン酸ナトリウムの試験法を作成し,報告し
の農薬類としてあげられている 101 農薬の試験法につい
た.
(厚生労働省医薬食品局審査管理課)
て検討を行い,確度と精度がより高い方法を作成した.
3.水質関係
フェンチオンおよびその酸化生成物の分析方法とコリン
1)水道水質基準項目中のクロロ酢酸,ジクロロ酢酸,
業 務 報 告
107
トリクロロ酢酸の 3 項目と,クロロジブロモ酢酸,ジク
a タール色素赤色 226 号及び赤色 228 号の定性・定量法
ロロブロモ酢酸,ブロモ酢酸の合計 6 物質について,
として TLC と HPLC の分析条件を確立するとともに,市
LC/MS による一斉分析試験方法を検討した.油類の分
販チークへの応用を検討した.
析方法に関して,国内外で使用されている試験方法の情
s 化粧品基準の改正により配合制限量が決められたユ
報を収集し,整理した.(食品等試験検査費,健康局水
ビデカレノンについて,種々化粧品中の分析法を開発し
道課)
た.
2)水道水質検査における登録検査機関 199 機関,水道
d 化粧品に配合が禁止されている二硫化セレン及びモ
事業体 115 機関および公的研究機関 35 機関に対して,ア
ノフルオロリン酸ナトリウムの試験法を確立し,市販シ
ルミニウム,銅,1,4−ジオキサン,全有機炭素量(TOC)
ャンプー及び歯磨き中への応用を検討した.
の 4 項目について統一試料外部精度管理調査を行い,統
f 医薬部外品に用いられている美白成分の B16 メラノ
計解析,分析技術向上と信頼性確保のための検討を行っ
ーマ細胞のメラニン産生への影響評価に関する検討を行
た.
(食品等試験検査費,健康局水道課)
った.
3)水道水および水道原水に係るダイオキシン類の試験
2)三次元皮膚培養細胞に対する各種化学物質の影響評
方法を見直し,改正に向けた改訂案の原稿を作成した.
価に関する研究
(食品等試験検査費,健康局水道課)
ヒト表皮角化細胞,ヒト樹状細胞,ヒト皮膚線維芽細
4)全国の環境分析機関を対象として実施した,環境測
胞から成る三次元培養ヒト皮膚モデルに,硫酸ニッケル,
定分析用統一試料による外部精度管理調査結果につい
塩化コバルト,シンナムアルデヒドなど 6 種類の皮膚感
て,分析精度に影響を及ぼす要因解析を行った.(環境
作性物質及び SDS,DMSO,Tween20,Tween80 の 4 種
省環境管理局総務課環境管理室)
類の非感作性物質を暴露してサイトカイン放出量や免疫
研究業績
機能発現への影響を検討した.更に in vivo 評価法であ
1.室内空気関係
る LLNA(local lymph node assay)との相関性について
1)生活環境化学物質の分析化学的研究
基礎的検討を行った.
a ダイナミックヘッドスペース−GC/MS による家庭用
3.水道水質関係
品中揮発性有機化合物の網羅的分析法を確立し,20 品
1)水質基準の見直し等に関する研究
目の家庭用品から放散する化学物質について調査を実施
a 水道水水質管理目標設定項目の農薬類としてあげら
した.(厚生労働科学研究費補助金)
れている 101 農薬の試験法について検討を行い,確度と
s リモネンの酸化生成物である 4 −アセチル− 1 −メチル
精度がより高い方法を作成した.(厚生労働科学研究費
シクロヘキセンを合成し,加熱脱着− GC/MS による分
補助金)
析法を検討した.(厚生労働科学研究費補助金)
s フェンチオン,フェンチオンスルホン,フェンチオ
2)生活環境化学物質の分析化学的研究
ンスルホキシドおよびそれらのオキソン体について,
a Real−time PCR による N−メチル−D−アスパラギン酸
GC/MS および LC/MS による検査方法案を作成した.
レセプタースプライス変異体 mRNA の分別定量法を開
また,コリンエステラーゼ活性の阻害能を指標として,
発した.
これらの物質の生体影響を評価した.(厚生労働科学研
s ピレスロイド系殺虫剤の解毒代謝に関与する加水分
究費補助金)
解酵素遺伝子をクローニングし,昆虫細胞による発現系
d 多環芳香族炭化水素類 6 種の塩素置換体の GC/MS お
を構築した.
(科学研究費補助金)
よび LC/MS による分析方法を確立し,多環芳香族炭化
3)生活環境化学物質の暴露評価に関する研究
水素類 6 種の塩素処理における生成挙動を明らかにし
a パッシブサンプラーによる室内外空気中オゾン及び
た.(厚生労働科学研究費補助金)
窒素酸化物の全国調査を実施した.
2)マウス幹細胞分化系を用いた環境汚染物質の発現影
s 12 家庭において居間,寝室,台所及び浴室空気中の
響評価系の構築
トリハロメタン濃度を測定し,暴露評価を実施した.
マウス幹細胞から神経系原始細胞,心筋原始細胞などに
(厚生労働科学研究費補助金)
分化移行させるための培養条件を確立し,細胞分化移行
d 公衆浴場 5 施設で浴室内空気中のトリハロメタン濃
の指標となる遺伝子の同定を行った.心筋原始細胞に分
度を測定し,レジオネラ対策としての塩素消毒によるク
化したことの指標となる遺伝子として GATA4 遺伝子を
ロロホルム生成の実態を明らかにした.(厚生労働科学
同定した.GATA4 遺伝子転写制御遺伝子を単離し,評
研究費補助金)
価系構築のために使用するプラスミドを構築した.(環
2.化粧品・医薬部外品関係
境省地球環境保全等試験研究費)
1)化粧品・医薬部外品原料の規格に関する研究
3)医薬品の環境影響評価法に関する研究
108
第 124 号(2006)
国 立 衛 研 報
医薬品の環境影響評価の対象となる医薬品の種別に関
する案を作成し,生物蓄積性・濃縮性について環境影響
食 品 部
評価のための指針に関する調査を行った.(厚生労働科
学研究費補助金)
部 長 米 谷 民 雄
4)温度応答性ポリマーを用いた環境汚染物質暴露評価
ヒト白血病細胞由来樹立株 HL60 細胞の白血球分化過
程において,指標となる CD18 の転写発現に及ぼす環境
汚染物質について評価した.(科学研究費補助金)
概 要
近年,食品の安全性に国民の関心が非常に高まってい
5)水道水源等における生理活性物質の測定と制御に関
る.そのような状況のもとで,当部は全国の地方衛生研
する研究
究所や食品衛生登録検査機関と協力体制を組み,わが国
都市域を流下する河川や水再生センターの流入水,放
の総力を結集した試験研究体制の中心となり業務を遂行
流水を対象に,11 種の医薬品の固相抽出・ LC −MS/MS
している.食品の安全・安心を確保するための規格・基
法による分析方法を確立し,存在実態や挙動を調査した.
準・表示等に関連して,標準分析法の設定や検知法の開
それらの結果から,河川水中に存在する医薬品類の放出
発を国の中心となり遂行している.大阪支所食品試験部
源を考察した.また,浄水工程を想定した塩素処理によ
の廃止や農薬等のポジティブリスト制度の導入により,
る医薬品の挙動を評価した.(環境省地球環境保全等試
業務はますます肥大化している.加えて,スギヒラタケ,
験研究費)
アガリクス,Bt10 のような大きな事例を含め,突発事
4.地下水のヒ素汚染関係
例への対処は後を絶たない.さらに,当部を経由して外
1)インドにおけるヒ素暴露評価に関する研究
部に委託される研究の数も大変多く,事務量も厖大とな
前年度に引き続いて,インド・西ベンガル州の地下水
のヒ素汚染地域を対象にヒ素汚染地下水を灌漑に用いて
いる地域での土壌,農産物中のヒ素汚染調査を行った.
(科学研究費:特別研究員奨励費)
っている.当然ながら,各研究員個人が抱えている業務
の数・量も半端なものではない.
当部における主要業務は,残留農薬や残留動物用医薬
品の分析法の作成,ダイオキシン類の汚染実態や摂取量
2)バングラデシュにおける地下水のヒ素汚染地域にお
調査,食品中有害金属の分析法の改良と実態調査,各種
いて地下水を水道水源とする実現可能性評価に関する研
汚染物質の摂取量調査,照射食品の検知法の開発,遺伝
究
子組換え食品の検知法の開発,一般食品や健康食品中の
バングラデシュの地下水のヒ素汚染地域でのヒ素被害
有害物質の分析,食品アレルギー表示に伴う特定原材料
住民の調査と安全な水を供給するための管井戸の掘削地
等の検出法の開発・評価,分析値の信頼性保証に関する
域として,チャパイナワブガンジ地区チュナカリ村を選
研究などである.
定し,ヒ素被害の 21 家族 90 名のヒ素被害状況並びに尿
人事面では,第一室の天倉吉章主任研究官が平成 18
及び毛髪を採取し,尿中のヒ素代謝物,8 − OHdG 量並
年 3 月 31 日付けで退職し,松山大学薬学部に助教授とし
びにポルフィリンの測定と毛髪中のヒ素量の測定を行っ
て赴任した.また,第四室の吉岡靖雄研究員が同日付け
た.(厚生労働科学研究費補助金)
で退職し,大阪大学臨床医工学融合研究教育センターに
5.家庭用品,医療機器関係
特任講師として赴任した.同氏の後任として千葉大学大
1)抗菌加工製品における安全性評価及び製品情報の伝
学院薬学研究院助手の酒井信夫博士が平成 18 年 5 月 1 日
達に関する調査研究
付けで第四室研究員として採用された.近藤一成主任研
抗菌剤含有繊維製品からの人工汗,人工唾液,エタノ
究官は,スギヒラタケの成分分析や健康食品を担当する
ール溶液,タンパク含有溶液など各種溶媒による溶出試
ため,平成 17 年 4 月 1 日付けで第二室から第三室に配置
験を行い,溶出溶媒の妥当性について検討した.(厚生
換えになった.長岡恵主任研究官は,食品中の有害金属
労働科学研究費補助金)
に加えて環境中の有害金属も担当するため,平成 17 年 7
2)医療材料の免疫原性評価手法の開発に関する研究
月 1 日付けで環境衛生化学部に配置換えとなり,引き続
感作性物質及び刺激性物質によるリンパ節細胞の活性
き食品部併任となった.渡邉敬浩研究員は,平成 17 年
化能についてマウスの系統差,並びに B 細胞数及び
10 月 1 日付けで主任研究官に昇格した.また,組換え食
CD4/CD8 細胞数の変化について検討した.(厚生労働科
品の遺伝子解析及びアレルゲン性評価に係わる研究業務
学研究費補助金)
の強化に伴う増(5 年後見直し)の見直し解除が認めら
れた.科学技術振興事業団重点支援協力研究員の佐藤雄
嗣氏が平成 17 年 12 月 31 日付けで退職した.食品の安
心・安全確保推進研究事業リサ−チ・レジデントの菊地
業 務 報 告
博之氏が平成 18 年 3 月 31 日付けで退職した.このよう
に,この一年間に大きな異動があった.
海外出張としては,米谷民雄部長(平成 17 年 8 月 20
109
LC/MS 一斉試験法及び各種の個別試験法を作成した
(食品・添加物等規格基準に関する試験検査費,医薬食
品局食品安全部基準審査課).
日∼ 8 月 28 日)及び堤智昭主任研究官(平成 17 年 8 月
3.残留動物用医薬品の試験法を検討し,クロルプロマ
20 日∼ 8 月 28 日)がダイオキシン国際会議 2005(25th
ジン試験法,ピルリマイシン試験法を作成した(食品・
International Symposium on Halogenated Environmental
添加物等規格基準に関する試験検査費,医薬食品局食品
Organic Pollutants & POPs)で研究成果発表のため,ト
安全部基準審査課).
ロント(カナダ)に出張した.同部長(平成 17 年 9 月 8
4.畜水産食品に残留する抗生物質,合成抗菌剤,寄生
日∼ 9 月 17 日)が第 11 回高分子金属錯体に関する
虫用剤,ホルモン剤等の分析法を作成した(食品・添加
IUPAC 国際シンポジウム(11th IUPAC International
物等規格基準に関する試験検査費,医薬食品局食品安全
Symposium on Macromolecule−Metal Complexes)で研
部基準審査課).
究成果発表のため,ピサ(イタリア)に出張した.また,
5.食品中の無機ヒ素の選択的試験法の開発及び実態調
同部長(平成 18 年 2 月 5 日∼ 2 月 12 日)は第 9 回クロマ
査を,無機ヒ素摂取量に寄与の大きいと予想されたヒジ
トグラフィーの応用技術に関する国際シンポジウム及び
キ,米,飲料水を対象に実施した(食品・添加物等規格
第 8 回抽出技術に関する国際シンポジウム(HTC − 9/
基準に関する試験検査費,医薬食品局食品安全部基準審
ExTech 2006)で研究成果発表のため,ヨーク(英国)
査課).
へ出張した.宮原誠室長(平成 17 年 7 月 30 日∼ 8 月 6 日)
1)ヒジキでは,調理品を含めたヒジキ中の無機ヒ素量,
は第 28 回国際 ESR シンポジウム参加のため,デンバー
戻し過程中における無機ヒ素減少率について解析した.
(米国)に出張した.穐山浩室長(平成 17 年 9 月 10 日∼
2)米中の無機ヒ素定量法につき,還元気化−コールド
9 月 17 日)は第 119 回 AOAC インターナショナル年会で
トラップ−原子吸光法及び HPLC/ICP −MS 法を採用し,
シンポジウム招待講演のため,また松田りえ子室長(平
ヒ素をほぼ 100 %抽出するための方法を確立した.
成 17 年 9 月 10 日∼ 9 月 17 日)及び渡邉敬浩主任研究官
3)飲料水については市販飲料水 66 種中のヒ素を化学形
(平成 17 年 9 月 10 日∼ 9 月 17 日)は同年会で研究成果発
別に定量した.
表のため,オ−ランド(米国)に出張した.近藤一成主
6.食品中汚染物質の公定試験法の見直しを,清涼飲料
任研究官は 2nd International Symposium on Recent
水中ヒ素及びスズの試験法,玄米中カドミウム試験法,
Advances in Food Analysis で研究成果発表のためケベッ
農産物中鉛及びヒ素試験法について実施し,試験法がで
ク(カナダ)(平成 17 年 10 月 8 日∼ 10 月 15 日)へ,51st
きあがったものについてはコラボレーションを行った
International Conference on Analytical Sciences and
(食品・添加物等規格基準に関する試験検査費,医薬食
Spectroscopy で研究成果発表のため,プラハ(チェコ)
品局食品安全部基準審査課).
(平成 17 年 11 月 1 日∼ 11 月 6 日)へ出張した.佐々木久
7.野菜中の硝酸塩の季節変動に関する調査報告を行っ
美子室長(平成 18 年 4 月 18 日∼ 4 月 21 日)は残留農薬
た(食品・添加物等規格基準に関する試験検査費,医薬
等のポジティブリスト制度説明会で講演のため北京(中
食品局食品安全部基準審査課)
.
国)に出張した.松田りえ子室長(平成 18 年 5 月 14 日∼
8.弁当中の芳香族炭化水素に関する実態調査を行った
21 日)及び渡邉敬浩主任研究官(平成 18 年 5 月 14 日∼
(食品・添加物等規格基準に関する試験検査費,医薬食
21 日)は第 27 回コーデックス分析法サンプリング部会
品局食品安全部基準審査課).
に参加するため,ブダペスト(ハンガリー)に出張した.
9.食品中のフランの一日摂取量を調査するために,油
堤智昭主任研究官(平成 17 年 10 月 8 日∼平成 18 年 7 月 1
脂成分を多く含む食品中のフランを分析した(食品等試
日)は米国カリフォルニア大学デービス校環境毒性学研
験検査費,医薬食品局食品安全部監視安全課).
究室でのダイオキシン類に対する高感度レポータージー
10.トリプトファン製品等による EMS に関して,2005
ンアッセイの開発に関する研究のため留学中である.
業務成績
∼ 2006 年に報告された論文を検索し,内容を整理した
(食品等試験検査費,医薬食品局食品安全部監視安全課)
.
1.残留農薬基準ポジティブリスト制度施行に向け試験
11.小麦製品からのクロルピリホスメチル摂取量に関す
法整備を目的として,地方衛生研究所及び食品衛生登録
る調査を行った(食品等試験検査費,医薬食品局食品安
検査機関等の協力の下に,GC/MS,LC/MS による農産
全部監視安全課)
.
物,畜水産物中の残留農薬一斉分析法及び個別分析法の
12.モンテカルロ法による鉛摂取量の推定を行った(食
検討を行った(食品・添加物等規格基準に関する試験検
品等試験検査費,医薬食品局食品安全部監視安全課).
査費,医薬食品局食品安全部基準審査課).
13.食品からのトリアルキル錫の一日摂取量に関する調
2.残留農薬通知試験法として,GC/MS 一斉試験法,
査報告を行った(食品等試験検査費,医薬食品局食品安
110
国 立 衛 研 報
第 124 号(2006)
全部監視安全課)
.
シン類環境測定調査受注資格審査検討会(環境省),農
14.遺伝子組換えトウモロコシ検査法の外部精度管理試
業資材審議会農薬分科会,農業資材審議会飼料分科会,
験を行った.公定法とされている定量 PCR 法が正確に
農林物資規格調査会,動物用抗菌性物質製剤調査会,動
運用されているか,また運用に当たり機関間でのばらつ
物用一般用医薬品調査会,動物用医薬品再評価調査会,
きが生じていないか等を調査するため,参加 30 機関の
動物用医薬品残留問題調査会,飼料分析基準検討会,
遺伝子組換えトウモロコシ定量の外部精度管理試験を実
ISO/TC34/WG7 遺伝子組換え分析法専門分科会,科学
施した(食品・添加物等規格基準に関する試験検査費,
的食品表示検証技術確立推進委員会(以上農林水産省,
医薬食品局食品安全部基準審査課新開発保健対策室)
.
農林水産省委託),化学物質魚介類汚染調査検討会(水
15.加工品中の遺伝子組換えダイズの定量モニタリング
産庁委託),内分泌攪乱化学物質等による食事調査技術
調査を行った(食品・添加物等規格基準に関する試験検
検討会(環境省委託)に協力した.
査費,医薬食品局食品安全部基準審査課)
.
研究業績
16.スタック品種トウモロコシを含む試料に対応した新
1.加工食品中の残留農薬分析法の開発に関する研究
しい検査法を導入する際の影響に関する調査を行った.
(厚生労働科学研究費,食品の安心・安全確保推進研究
一般に流通しているトウモロコシのスタック品種の流通
事業)
実態に関する調査を実施し表示制度への影響を調査し
分析対象農薬を約 60 農薬から約 180 農薬に拡大すると
た.また理化学的な検査の信頼性評価のみならず,検査
ともに,より精製効果の高い方法について検討し,簡便
粒数,サンプリングの方法等について統計学的な考察を
で迅速な植物油中の残留農薬 GC/MS 一斉分析法を開発
加え,様々な観点から検査の方法について検討し,科学
した.また,開発した植物油の残留農薬 GC/MS 一斉分
的な判定基準を設定した(食品・添加物等規格基準に関
析法に大量注入− GC/MS 法を適用しその有用性を示し
する試験検査費,医薬食品局食品安全部基準審査課)
.
た.更に,製粉化穀類,果実果汁,乾燥果実及びトマト
17.安全性未承認遺伝子組換えナタネの検知技術開発を
加工品中の残留農薬 GC/MS 一斉分析法を開発した.
目的とした基礎的検討を行った(食品等試験検査費,医
2.食品中ダイオキシン類分析の迅速化・信頼性向上に
薬食品局食品安全部監視安全課).
関する研究(厚生労働科学研究費,食品の安心・安全確
18.アレルギー物質を含む食品の検査方法を評価するガ
保推進研究事業)
イドライン策定を行った(食品・添加物等規格基準に関
魚中のダイオキシン類分析のスクリーニング法とし
する試験検査費,医薬食品局食品安全部基準審査課)
.
て,2 種類の市販バイオアッセイキット(EnBio PCB
19.医薬食品局食品安全部基準審査課主催の,食品に残
ELISA キット及び Ah イムノアッセイキット)を組み合
留する農薬等のポジティブリスト制度導入に伴う試験法
わせた測定法を検討した.
説明会において,開発した試験法について解説した(平
3.ダイオキシン類の摂取量等に関する研究(厚生労働
成 18 年 1 月).
科学研究費,食品の安心・安全確保推進研究事業)
20.食品衛生登録検査機関協会の残留農薬・残留動物用
ダイオキシン及びコプラナー PCB の国民平均 1 日摂取
医薬品研修会において,ポジティブリスト制度のために
量は,平成 16 年度調査では 1.41 pgTEQ/kgbw/日である
開発した試験法について解説した(平成 18 年 3 月)
.
ことを明らかにした.
21.食品衛生検査施設信頼性確保部門責任者等研修会
4.個別食品のダイオキシン類汚染実態調査(厚生労働
(平成 17 年 8 月)において,測定の不確かさの推定につ
いて講習を行った.
22.保健医療科学院食品衛生管理コース(平成 18 年 1 ∼
2 月)において,講義を行った.
科学研究費,食品の安心・安全確保推進研究事業)
魚介類のダイオキシン類汚染実態調査を行った.また,
ダイオキシンの浄化技術として,植物の膜輸送システム
(ABC 膜タンパク質の排出機構)の適用性について予備
23.薬事・食品衛生審議会の農薬・動物用医薬品部会,
実験を行った.
食品規格部会,添加物部会,新開発食品調査部会,表示
5.電子線による照射食品の検知に関する研究(国立機
部会,また,残留農薬等分析法検討会,残留農薬等公示
関等原子力試験研究)
分析法検討会,特別用途食品(個別評価型病者用食品)
シクロブタノン法を中心に検討し,牛,ぶた,とりな
評価検討会,食品添加物安全性等評価検討会(以上厚生
どの獣肉類について,その適用が可能である事が分かっ
労働省医薬食品局食品安全部),食品の表示に関する共
た.
同会議委員(厚生労働省・農林水産省合同)や外部精度
6.放射線照射食品の検知に関する研究 TL 法(厚生労
管理調査評価委員会(厚生労働省委託)に協力した.他
働科学研究費,食品の安心・安全確保推進研究事業)
省庁関係では,食品安全委員会専門調査会(内閣府),
中央環境審議会土壌農薬部会農薬専門委員会,ダイオキ
都立産業技術研究所と共同で,香辛料やハーブ類を中
心に TL 法について分析法の手順等を検討し,その原案
業 務 報 告
を作成した.
7.放射線照射食品の検知に関する研究 微生物法(厚
生労働科学研究費,食品の安心・安全確保推進研究事業)
30 種類以上の香辛料について,照射,非照射の試料中
111
分析法の改良
安全性審査を終了した遺伝子組換え作物を対象とした
定量分析法として,LightCycler system を用いた定量
PCR 法の改良について検討した.
の耐熱細菌や一般生菌数を測定することにより,数 kGy
4)ABI PRISM 7500 を用いた遺伝子組換えトウモロコシ
照射された香辛料の検知が可能であることが分かった.
及びダイズを対象とした定量分析法の開発
8.アレルゲンの抗原解析及びその低減化に関する研究
遺伝子組換え作物を対象とした定量 PCR 法の適用可
(厚生労働科学研究費,免疫アレルギー疾患予防・治療
能機種の拡大を目的に,複数挙げられる定量 PCR 機器
研究事業)
のうち比較的安価な ABI PRISM 7500 を用い,遺伝子組
1)ニジマスコラーゲン a2 鎖の主要な IgE 結合エピトー
換えトウモロコシ及びダイズを対象とする定量 PCR 法
プの絞込みに成功した.
について開発を検討した.
2)甲殻類アレルギー患者の一部はアルギニンキナーゼ
5)新たに安全性審査を終了した遺伝子組換えトウモロ
のほかに 20 kDa の新規アレルゲンを認識した.
コシ(3 系統)を対象とした定量分析法の開発と T25 系
3)アニサキス新規アレルゲンを同定し,そのリコンビ
統を対象とした定量分析法の改良
ナント体がアニサキスアレルギーの診断・治療に応用可
2001 年以降に安全性審査を終了した遺伝子組換えト
能であることが示唆された.
ウモロコシ 5 系統のうち,MON863,NK603,TC1507
4)スルメイカ・トロポミオシンはメイラード反応の進
系統及び T25 系統を対象に新たな定量 PCR 法を開発し,
行に伴って,ペプシン消化性が低減した.しかし,メイ
その標準化を行った.
ラード反応により起こったアレルゲン性の低下は,ペプ
6)シリカベースレジンタイプキットを用いたダイズか
シンによる TM の消化後も維持されていた.
らの DNA 抽出法の改良
5)ふきのとうのアレルゲンとして,22 kDa と 10 kDa の
シリカベースタイプレジンタイプキット法をより短時
2 つの強い抗原を見出した.
間かつ安価に実施可能とすることを目的に改良を検討し
6)病害被害を受けたリンゴにおいてアレルゲンタンパ
た.
ク質の増大が認められた.
10.組換え DNA 技術応用食品検査の信頼性確保に関す
7)ダイズの油脂や乳化剤の存在下で腸管からのアレル
る研究(厚生労働科学研究費,食品の安心・安全確保推
ゲン吸収が著しく増加し,逆に食物繊維存在下で抑制さ
進研究事業)
れることが明らかとなった.
精度管理上管理すべき要因の一つとして,異なる
8)ピーナッツの主要アレルゲン Ara h1 の立体構造解明
DNA 抽出法が分析結果に与える影響について明らかに
を目的に,リコンビナント体を大腸菌で作製し結晶を得
することを目的とし,各 DNA 抽出法を用いて抽出され
た.
た DNA の質ならびに収量,DNA 分解の程度,さらに定
9)そばのアレルゲンに関して加熱処理によりペプシン
量 PCR 法により得られた分析結果(定量値)について
消化性が低下することが判明した.
詳細な解析を行った.
9.バイオテクノロジ−応用食品の安全性確保に関する
11.食品中に含まれるアレルギー物質の検査法開発に関
研究(厚生労働科学研究費,食品の安心・安全確保推進
する研究(厚生労働科学研究費,食品の安心・安全確保
研究事業)
推進研究事業)
1)安全性未審査遺伝子組換えトウモロコシ(Bt10 系統)
1)ダイズ ELISA 法の開発の検討に関して,ダイズアレ
を対象とした検知技術の開発
ルゲンのひとつである GlymBd30K をターゲットとした
遺伝子組換えトウモロコシ(Bt10 系統)は安全性審
抗体を調製し,サンドイッチ ELISA 系を構築した.
査に諮られていないことから,国内流通が禁止されてい
2)クルミの 2S アルブミンを高純度(95 %以上)に精製
る.そこで,Bt10 系統特異的検知技術の開発と標準化
し,その精製抗原をウサギに免疫して得られた抗血清を
を試みた.
2S アルブミンで固相化したカラムに通し,特異抗体を
2)安全性未審査遺伝子組換えコメを対象とした検知技
得た.その抗体を固相化し,一部を酵素標識してサンド
術の検討
ウィッチの系を試作した.
安全性未審査遺伝子組換えイネの検知を目的に,発現
3)ダイズ PCR 法の検討において,検出限界及びダイズ
タンパク質である Cry1Ac タンパク質を標的タンパクと
特異性の検証によって 1 対のダイズ検知プライマーを選
するラテラルフロー法が,コメを対象とした検知に適用
抜 し た . こ の プ ラ イ マ ー は Glycine max repetitive
可能であるかの検討を行った.
sequence を検知するもので,検出限界は小麦粉中のダ
3)LightCycler system を用いた遺伝子組換えダイズ定量
イズ粉の混入量として 10 ppm(ダイズタンパク質とし
112
国 立 衛 研 報
第 124 号(2006)
て 3.5 ppm)であることが確認された.
分子量 610 と考えられる成分の減少以外に,低分子成分
4)エビ PCR 検知法に関して,甲殻類のエビとカニのう
の年度差はほとんど見られなかった.PC12 細胞に対し
ち,エビの確定試験法に必要とされる性能を有する PCR
て毒性を発現する成分は見られなかった.
検知法を開発した.
2)スギヒラタケ成分の衛生学的研究においては,スギ
5)水晶発振子を用いたバイオセンサー法による食物ア
ヒラタケ中のシアンイオン及びチオシアン酸イオンを初
レルゲンの簡易測定法の開発の基礎的検討を行った.
めて定量した.平成 16 年度産は 17 年度産に比べ,比較
6)キウイ検知のための指標タンパク質として,主要ア
的高値で検出されたと考えられた.また,新規スギヒラ
レルゲンであるアクチニジンを選択し,サンドイッチ
タケレクチンの詳細な糖結合特異性を解明し,赤血球表
ELISA によりアクチニジンを感度良く検出できるように
面などに含まれるポリラクトサミン鎖及びそれを含む糖
なった.
タンパク質との相互作用を定量的に示した.さらに,メ
7)マタタビ属の植物ならびにその近縁植物,各種果物
タボローム手法を用いてスギヒラタケ中に含まれている
の遺伝子配列を解析して,キウイ PCR 検出のための検
代謝産物を網羅的に分析し,採取地域による代謝産物の
知用プライマーを設計した.
差を検出し,その差異を地域間で比較することにより,
8)食品中のエビ・カニの検知法の開発研究を行った.
原因成分の推測を行った.
12.担子菌類中の有害物質の評価に関する研究(厚生労
14.特定保健用食品の新たな審査基準に関する研究(厚
働科学研究費,食品の安心・安全確保推進研究事業)
生労働科学研究費,食品の安心・安全確保推進研究事
1)UV −HPLC 法を用いたアガリクス茸(Agaricus blazei
業)
Murrill)を含む健康食品製品中のアガリチンの簡易分
1)食品機能成分中で高分子物質のような消化管から吸
析法を開発した.
収困難な健康食品の有効性の機序を解明することを試み
2)アガリクス茸を含む食品摂取によるリスク評価を行
た.今年度は機能成分の例としてリンゴプロシアニジン
った.同じ Agaricus 属であるマッシュル−ム(Agaricus
の有効性を題材に種々検討した.ACT は食物抗原経口
bisporous)とそれに含まれるフェニルヒドラジン誘導体
感作を抑制し,食物アレルギ−状態成立への誘導を阻害
の毒性情報から,アガリクス茸のリスク評価を検討した.
する可能性が示唆された.DSS 誘発性大腸炎モデル・オ
3)アガリチンの体内動態を解明するため,合成アガリ
キサゾロン誘発大腸炎モデルを用い,リンゴプロシアニ
チン標準品をマウスに投与し,血中への移行を LC/MS/
ジンの大腸炎発症抑制作用を検討したところ,ACT 摂
MS 法を用いて経時的に分析した.
取は両モデルとも大腸炎発症抑制効果を示した.
4)アガリクス中の細胞毒性成分について検索し,数種
2)健康食品として用いられているウコン属植物の成分
のエルゴステロール類を単離したが,強い毒性を持つ化
を LC − MS による分析で総体的に把握するとともに種間
合物は見つからなかった.
並びに種内での成分の変異の程度を明らかにするため
5)アガリクス健康食品中の有害成分とされるアガリチ
に,ウコン 32 系統を同一条件下で栽培し,成分分析用
ンと関連化合物について,特別な試料前処理を必要とし
の根茎のサンプルを調製した.
ない DMEQ − COCl を用いた簡便・選択的・高感度な一
15.日常食の汚染物質摂取量及び汚染物モニタリング調
斉分析法を確立した.
査研究(厚生労働科学研究費,食品の安心・安全確保推
6)アガリクス健康食品及びアガリクス茸を含めたキノ
進研究事業)
コ類につき,ICP 発光分光法により有害・必須金属濃度
国内に流通している食品に含まれる汚染物質の量と,
を分析した.アガリクス健康食品中の Cd の存在状態を
その摂取量を明らかにするために,全国の衛生研究所の
調べるために,Cd 濃度の高い製品につき HPLC/HR −
協力を得て,汚染物モニタリング調査と,マーケットバ
ICP−MS 法を用いて,キノコ中の有害・必須金属の化学
スケット方式による汚染物摂取量調査を実施した.汚染
形や存在状態につき解析を行い,Cd はキノコ中でタン
物モニタリングにおいては,全国 44 カ所での食品中汚
パク質に結合していることが示された.また,Cd 濃度
染物検査データ 30 万件を収集し,食品中の汚染物の検
が高かった健康食品につきフォローアップを行ったとこ
出率,複数の汚染物による汚染状況を調査した.汚染物
ろ,Cd 量が昨年度の指導のとおり値が低いことが示さ
摂取量調査では,全国9カ所で各食品を通常の調理法に
れた.
従って調製したトータルダイエット試料中の汚染物濃度
13.スギヒラタケの有害成分に関する研究(厚生労働科
を測定して,1 日当たりの汚染物摂取量を推定した.
学研究費,厚生労働科学特別研究事業)
1)スギヒラタケ成分の天然物化学的研究においては,
スギヒラタケ中の UV 検出成分として,3 種の新規共役
ケトン型脂肪酸を単離した.平成 17 年度産試料中には
16.魚介類中のメチル水銀試験法の改良に関する研究
(厚生労働科学研究費,食品の安心・安全確保推進研究
事業)
魚介類中のメチル水銀の公定分析法の改良を行うため
業 務 報 告
113
に,環境省法をベースにした方法について検討し,さら
行政対応として,引き続き香料の安全性評価法の検討,
に,昨年度検討した改良法で検量線用の標準溶液を試験
国際的に安全と認められ,広く使用されている食品添加
溶液と同様の操作で調製する方法について検討した.
物(国際汎用添加物)の国主導による指定に向けた検討,
17.乳幼児食品中の有害物質及び病原微生物の暴露調査
さらに既存添加物の安全性の見直し等の業務に追われ
に関する研究(厚生労働科学研究費,食品の安心・安全
た.また当部の大きな業務の一つである食品添加物公定
確保推進研究事業)
書編纂に関しては,平成 17 年 5 月の最終検討委員会をも
乳幼児は成人とは食品の摂取形態が違うことから,食
って第 8 版の改訂作業を終え,平成 18 年度中の告示に向
品中に含まれる化学物質の摂取量推定においては,成人
けて最終の整備を行った.国際汎用添加物の指定,既存
の摂取量調査とは別に評価しておく必要がある.そこで,
添加物の新規収載等をはじめ,近年の添加物問題への対
無機化合物として無機ヒ素を,有機化合物としてフラン
応の多大な成果が集約されることになる.また,食品衛
を選び,分析法の文献調査および分析法の検討を実施し,
生法の器具・容器包装の規格基準について試験法の大幅
フランについては代表的な粉ミルクとベビーフード製品
な改正を含む改正案を作成した.それを基に平成 18 年 3
につき,予備的な実態調査を実施した.
月告示改正が行われた.
18.食品中に残留する農薬等の規格基準に係わる分析法
における不確実要素に関する研究(厚生労働科学研究費,
人事面では,平成 18 年 1 月 1 日付けで伊藤裕才博士が
第二室研究員として採用された.
海外出張としては,河村葉子第三室長が第 65 回
食品の安心・安全確保推進研究事業)
1)農薬等の分析値の不確かさ推定法に関して調査を行
FAO/WHO 合同食品添加物専門家委員会に出席のため
った.
ジュネーブ(平成 17 年 6 月 5 日∼ 18 日)に出張した.
2)標準添加法の不確かさ及び検出限界を推定する方法
杉本直樹主任研究官が平成 17 年 10 月 1 日より平成 18
年 3 月 31 日まで米国食品医薬品局(FDA)・食品安全応
を確立した.
19.分析値の信頼性確保に関する研究
用センター(CFSAN)に出張した.
1)均一化した魚試料を用いて,ダイオキシン分析の外
業務成績
部精度管理法を検討した.ダイオキシン分析精度管理試
a
料(魚)を作製した(厚生労働科学研究費,食品の安
ついて HPLC による定量法を検討した(食品・添加物等
食品中の食品添加物の分析法では,BHT,BHA に
心・安全確保推進研究事業)
.
規格基準に関する試験検査費,医薬食品局食品安全部基
2)FUMI 理論により推定したクロマトグラフィピーク
準審査課).
面積の標準偏差の信頼性に関する研究を行った(HS 財
s
団受託研究)
.
衛生研究所 1 機関,指定検査機関 4 機関の参加により,
3)イムノアッセイ法の分析法バリデーションに関する
スーダン色素及びパラレッドの分析法を策定した(未指
未指定添加物の確認試験法に関する検討では,地方
基礎的検討を行った(HS 財団受託研究).
定添加物対象対策費,医薬食品局食品安全部監視安全
20.酸化的ストレスの分子標的と個体レベルでの障害性
課).
発現機構に関する研究(文部科学省科学研究費補助金)
d
チオレドキシン過剰発現及び遺伝子欠損マウスなどと
の比較を含め,骨髄細胞の必須元素や SH 酵素を中心に
HR−ICP−MS 法により解析した.
国際的に汎用されている食品添加物の指定に向けた
規格基準及び試験法の設定では,アスコルビン酸カルシ
ウム等につき国主導で規格設定に関する検討を実施した
(食品・添加物等規格基準に関する試験検査費,医薬食
品局食品安全部基準審査課).
f
食 品 添 加 物 部
食品添加物中の残留溶媒分析法に関する研究では,
ヘッドスペース− GC 法と蒸留− GC 法について比較検討
を行った(食品・添加物等規格基準に関する試験検査費,
部 長 棚 元 憲 一
医薬食品局食品安全部基準審査課)
.
g
概 要
マーケットバスケット方式による食品添加物の一日
摂取量調査では,地方衛生研究所 6 機関の参加により,
当部における主要業務は,香料を含む化学的合成添加
栄養強化剤及び乳化剤の摂取量調査を実施した(食品・
物や天然添加物,器具・容器包装,玩具等に関する試
添加物等規格基準に関する試験検査費,医薬食品局食品
験・研究である.加えて「食品添加物公定書」の改訂作
安全部基準審査課).
業及び「食品中の食品添加物分析法」に関する調査・研
h
究等を行った.
認試験について検討した(食品・添加物等規格基準に関
近年頻発している食品添加物関連の社会問題に対する
食品添加物の規格基準の改良では,タール色素の確
する試験検査費,医薬食品局食品安全部基準審査課).
114
j
国 立 衛 研 報
第 8 版食品添加物公定書作成検討会での審議結果を
2.器具・容器包装等に関する研究
反映させて,第 8 版食品添加物公定書案の内容及び表記
a
を整備した(一般試験研究費,医薬食品局食品安全部基
究
準審査課)
.
k
第 124 号(2006)
キャップシーリング中のセミカルバジドに関する研
瓶詰食品のキャップシーリングの発泡剤であるアゾジ
ポリ乳酸の個別規格設定のため,D 体含量,分子量,
カーボンアミド及びその分解物であるセミカルバジドに
粘度などの基本的な性状について試験を行うとともに,
ついて,その残存実態を明らかにした(厚生労働科学研
現行の合成樹脂の規格基準に準じた蒸発残留物,過マン
究費,医薬食品局食品安全部基準審査課).
ガン酸カリウム消費量,金属溶出量などの試験を行った
s
(容器包装規格基準等作成費,医薬食品局食品安全部基
ガラス,陶磁器,ホウロウ引き製品の規格基準を ISO
準審査課)
.
l
ガラス,陶磁器,ホウロウ引き製器具・容器包装の
器具・容器包装の規格基準のハーモナイゼーション
に関する研究
規格と整合化する場合の問題点等を検討し,改正原案を
規格及び試験法の見直しのため,市販のガラス,陶磁器,
作成した(厚生労働科学研究費,医薬食品局食品安全部
ホウロウ引き製品について溶出試験を行い,カドミウム,
基準審査課)
.
鉛などの溶出量を調査した(容器包装規格基準等作成費,
d
医薬食品局食品安全部基準審査課)
.
紙製器具・容器包装の安全性確保に関する研究
紙製品の自主規格作成に向けて,ポジティブリストに
研究業績
ついて検討を行い,古紙の回収,再生方法,紙中のダイ
1.食品添加物の規格基準に関する研究
オキシン,PCB 等について調査を行った(厚生労働科
a
学研究費,医薬食品局食品安全部基準審査課).
国際的動向を踏まえた食品添加物の規格の向上に関
する調査研究
f
食品添加物の国際整合の動きの中で,食品添加物の規
合成樹脂のリスク評価法に関する検討
合成樹脂のリスク評価法のうち暴露量の推定法につい
格試験法の国際化を目指した調査研究を推進した.食品
て,米国 FDA,欧州委員会,国内の業界団体等の方法
添加物の生産量統計を基にした摂取量調査の継続,香料
を調査した(食品安全委員会)
.
化合物 245 品目の個別規格化の検討及び 129 品目の自主
3.その他の研究
規格の完成,香料データベースへの欧米の情報の追加等,
a
国際整合に向けたツールを充実させた.残留溶媒試験へ
る研究
無菌医薬品製造に関する国際規格の国内導入に関す
の HS − GC 法の適用性を検討し,赤外吸収スペクトル測
「無菌操作法による無菌医薬品の製造指針」の英訳版
定法の最適化の重要性を示した.規格分析法への NMR
を作成した.さらにパラメトリックリリースの適用促進
の利用では,H −NMR が含量の推定に応用可能であるこ
を目指して「最終滅菌法による無菌医薬品の製造指針
と等を示した.食品添加物の食品中での消長,変化を追
(案)」の高圧蒸気滅菌部分を作成した.新しい最終滅菌
跡する研究は,ソルビン酸及び次亜塩素酸ナトリウムに
法としてパルス光照射を取り上げ,その滅菌効果を菌種
ついてを実施した(厚生労働科学研究費,医薬食品局食
及び容器・容量について検討した.細菌迅速試験法を日
品安全部基準審査課).
局に取り込むに当たり,試験法の再現性,精度,感度,
s
ラボ間のばらつき等の検証を行い,蛍光活性染色法やマ
既存添加物の成分と品質評価に関する研究
既存添加物の多くで公的品質規格が未整備なままであ
イクロコロニー法が,迅速かつ簡便な細菌試験法として
る.特に成分研究が遅れている酸化防止剤,苦味料,増
実施可能であることを実証した.また,日局指定菌株 5
粘多糖類,ガムベースに重点を置き,添加物の有効性
株及び 8 株について,それぞれ抗菌剤及び抗生物質に対
(活性)を測定する手法を積極的に利用することによっ
する感受性測定により,特性と維持管理に関する研究を
て含有成分を解析し,品質評価の指標となる成分を明ら
行った.(厚生労働科学研究費,医薬食品局審査管理課)
かにするとともに,既存添加物製品の品質や機能特性を
s
簡便に評価する方法を開発する研究を開始した(厚生労
エイズ医薬品候補スクリーニング研究
1 企業,7 大学及び 1 国公立研究所から寄せられた合計
働科学研究費,医薬食品局食品安全部基準審査課)
.
505 サンプルについて抗 HIV 活性スクリーニングを行っ
d
た結果,マイクロプレート法では 5 サンプルに,またマ
既存添加物の成分規格の設定に関する研究
新たに流通が確認された既存添加物品目の成分研究を
クロファージ好性ウイルスの増殖抑制においても 27 サ
行った.グレープフルーツ種子抽出物流通品の成分研究
ンプルと,延べ 32 の物質に活性が認められた.また昨
を行った.また,グレープフルーツ種子抽出物が配合さ
年度の陽性サンプルにつき作用機作の検討を行った.新
れた市販製品の成分組成を分析調査した.食品添加物公
規スクリーニング法として開発した GFP 発現を指標と
定書未収載の既存添加物の業界自主規格試験法の妥当性
する方法,及びリアルタイム PCR 法を応用した方法の
を検証・評価した.
検証を行い,抗 HIV 剤スクリーニングへの応用が可能で
業 務 報 告
115
あること,さらに,後者は新たな作用領域の推定にも応
シンポジウムでの講演,平成 18 年 2 月 19 日∼ 2 月 24 日
用できることがわかった.(厚生労働科学研究費,医政
までオーストラリア,シドニーの第 2 回国際食品微生物
局研究開発振興課)
学リスクアセスメント学会プレカンファレンスワークシ
ョップ(2nd International Conference on Microbial Risk
Assessment: Foodborne Hazards. Pre-conference
食 品 衛 生 管 理 部
workshop on microbiological risk assessment)での講演
を行った.鈴木穂高主任研究官は 9 月 4 日から 18 日まで,
部 長 山 本 茂 貴
ベルギーのゲント市に Vose Consulting の Quantitative
Risk Analysis Animal Health & Food Safety 講習会を受講
概 要
平成 17 年度は,食中毒菌に関する基礎的研究,食品
した.
業務成績
等製造工程における微生物制御のための研究,食品にお
食品等の調査として,厚生労働省医薬食品局食品安全
ける微生物学的リスクアセスメントに関する研究,カビ
部監視安全課の依頼により対 EU 輸出用ホタテの検査法
毒の検査法に関する研究,貝毒検査における精度管理に
の精度管理として下痢性貝毒の検査用試料を作製し,精
関する研究,遺伝子組換え微生物の安全に関する研究を
度管理を行った.
発展させた.業務関連では貝毒検査の精度管理,乳児用
研究業績
調製粉乳中のエンテロバクターサカザキ汚染実態調査,
平成 17 年度は以下の研究を行った.食中毒菌に関す
冷凍食品の規格に関する調査を行った.また,保健医療
る基礎的研究として,1.食中毒菌の薬剤耐性に関する
科学院において開催された食肉衛生検査コース,食品衛
疫学的・遺伝学的研究 食品からのカンピロバクターの
生管理コース,食品衛生監視指導コースにおいて山本茂
検出法を確立し,鶏肉を中心とする市販食品からのカン
貴部長,五十君靜信第 1 室長,町井研士第 2 室長が副主
ピロバクターの分離を試み耐性獲得状況の検討を行っ
任を務めコースの運営に参加した.また,前記 3 名に加
た.2.無調理摂取食品におけるリステリア食中毒の予
え春日室長が講義を担当した.調査研究として,1)食
防に関する研究魚卵製品等の無調理摂取食品におけるリ
品由来リステリア症に関する研究,2)サルモネラ菌の
スクキャラクタリゼーションを行った.3.畜水産食品
制御に関する研究,3)カンピロバクターの病原性に関
の微生物等の試験方法に関する研究 検討委員会を組織
する研究,4)食品由来の 2 類感染症のリスクアセスメ
し,畜水産食品の微生物検査法がどうあるべきかを議論
ントモデル構築に関する研究,5)食品の微生物学的リ
し,標準法作成方法の方針を決定し,それに従って実際
スク評価に関するを行った.人事面では,金台運博士を
の検査法の作成を開始した.4.乳幼児食品中の有害物
厚生労働科学研究費補助金の流動研究員として引き続き
質及び病原微生物の暴露調査に関する基礎的研究 乳幼
採用した.山崎学博士と石和玲子博士を賃金職員として
児食品中の病原微生物の汚染実態を明らかにする.エン
採用した.岡山県,岡山市などから全部で 7 名の研究生,
テロバクターサカザキ,サルモネラ,リステリア等を対
実習生1名を受け入れた.海外出張に関しては,山本茂
象とし,乳幼児食品の実態調査を開始した.5.食品か
貴部長,五十君靜信第 1 室長は平成 17 年 9 月 3 日から 9
らの食中毒起因菌の高感度迅速検出法の開発とリスクマ
日までオーストラリアで開催された第 13 回カンピロバ
ネージメントへの応用 サルモネラとカンピロバクター
クター・ヘリコバクター及びその類縁菌の国際ワークシ
の抗体を用いた高感度かつ迅速に検出する手法を検討
ョップに参加した.五十君靜信第 1 室長はその他に,平
し,リスクマネージメントへの応用につき検討を開始し
成 17 年 8 月 28 日∼ 9 月 2 日までオランダで開催された第
た.6.ウシ由来腸管出血性大腸菌 O157 の食品汚染制御
8 回乳酸菌シンポジウムに参加した.春日文子第 3 室長
に関する研究 マーカー遺伝子の mRNA 発現解析は,ウ
は,平成 17 年 4 月 10 日から 16 日までマレーシア国クア
シ由来 O157 株における多様な毒素産生性と高い相関性
ラルンプールへ JICA マレーシア食品衛生強化プロジェ
を示し,遺伝子検査における有用性が考察された.7.
クトにおける短期専門家として派遣,平成 17 年 10 月 30
食品中における腸管出血性大腸菌 O157 の VNC 期特異的
日∼ 11 月 11 日までアメリカ,ウィンターグリーンの国
検出法に関する研究 OmpW 欠損株は,VNC 期に移行せ
際食品微生物規格委員会年次会議出席,平成 17 年 12 月
ず,環境適応機構として生じる VNC 期の Biomarker と
6 日∼ 12 月 10 日までイタリア,ローマの食品微生物学
して有用であることを明らかにした.8.食鳥肉のカン
的リスクアセスメント国際教材に関する評価会議出席,
ピロバクター菌による食中毒の制御に関する研究 食鳥
平成 17 年 12 月 14 日∼ 12 月 19 日までアメリカ,ホノル
肉中のカンピロバクター汚染実態を調べると,高率,高
ルの環太平洋化学会(International Chemical Congress
濃度に汚染されていた.9.リステリアの環境抵抗性に
of Pacific Basin Societies(Pacifichem 2005))における
関する研究 リステリアの 2 種の s 因子コード遺伝子の
116
第 124 号(2006)
国 立 衛 研 報
欠失変異株を作成し,その食塩及び低温耐性能の変化と
チュラルチーズの製造工程の衛生管理に関する研究 未
その機構について解析した.10.呼吸器及び腸管粘膜免
殺菌乳を原料とする2種のナチュラルチーズの製造工程
疫をターゲットとする新しいワクチンデリバリーの開発
におけるリステリアの消長を明らかにした.
乳酸菌組換え体を用いて,経口により腸管粘膜から
遺伝子組換え微生物の安全に関する研究として,1.
Th.1 型の免疫反応を与えうる宿主ベクター系の検討を
遺伝子組換え微生物の安全性に関する研究 作出した乳
行った.
酸菌組換え体をモデル組換え体とし,免疫系への反応に
アフラトキシンの検出に関する研究として,1.食品
おいて観察された非意図的な免疫反応について検討を行
中のカビ毒の毒性及び暴露評価に関する研究 主要なカ
いその試験法を検討した.2.乳酸菌組換え体を用いた
ビ毒(アフラトキシン類,オクラトキシン A,フモニシ
頭頸部進行癌の遺伝子治療の研究 乳酸菌へ組み込む遺
ン)による食品の汚染実態調査を行った.2.腸内細菌
伝子を検討し,治療に達する株の作成と,その治療効果
によるアフラトキシン B1 の分解に関する研究 腸内細
につき検討するとともに,ワクチンとして用いた場合の
菌 Morganella morganii の 産 生 す る beta-phenyl
安全性につき検討を開始した.
ethylamine がアフラトキシン B1 を分解することから芳
貝毒検査における精度管理に関する研究として,1.
香族アミンによるアフラトキシン B1 の分解産物につい
貝毒におけるマウスへの試験液注射時間帯の違いによる
て検討し,8 種類のアフラトキシン B1 分解産物が得られ
マウスの感受性の差に関する研究 標準毒であるサキシ
た.3.食品中のアフラトキシン分析法に関する研究
トキシンにおいて,マウスの空腹時と満腹時で,毒素へ
イムノアフィニティーカラム法について検討した.4.
の感受性に差が有る事を証明し,検査における注意点を
牛乳及び乳製品中のアフラトキシン M1 の汚染調査 牛
国際学会で発表した.2.下痢性貝毒検査用精度管理試
乳中のアフラトキシン M1 実態調査を行った.5.穀類
料作成にかかわる種々問題点解決のための研究 下痢性
及び穀類製品に含まれるデオキシニバレノールの分析法
貝毒検査用試料における遊離脂肪酸生成に関しては,保
開発 GC −FID と GC −MS の測定結果を比較検討を行っ
管温度を− 60 ℃以下にまで下げると,マウスを用いた
た.
試験での擬陽性判定が出ない状態が確保でき,ある程度
食品の微生物学的リスク評価に関する研究として,1.
の長期保存が可能である事が,例数は少ないが,実証さ
食品由来の 2 類感染症のリスクアセスメントモデル構築
れた.また,特に EU 輸出対応の為の検査試料における,
に関する研究 赤痢,コレラ,腸チフス,パラチフス A
OA の添加量等についても,例数は少ないが,一定の条
のこれまでの発生状況を調査し赤痢,コレラについてリ
件が明らかとなった.3.麻痺性貝毒検査用精度管理試
スク因子として食品との関連を調べたところ,畜水産食
料作成にかかわる種々問題点解決のための研究 天然の
品を原因とするものが多く見られた.2.食品を介する
高度に毒化したホタテ試料を無毒の試料と混合調整し,
家畜・家禽疾病のヒトへのリスク評価及びリスク管理に
標準試料とすることが,可能である事を,小規模で作製
関する研究 市販食品のリステリアによる汚染に関する
した試料について,少数例で確認した.
文献調査から,発生リスクを検討する基礎データを作成
した.3.食品を介する家畜・家禽疾病のヒトへのリス
衛 生 微 生 物 部
ク評価及びリスク管理に関する研究 食肉用家畜ならび
に家禽の疾病のうち,ヒトへの感染がはっきりしない疾
部 長 高 鳥 浩 介
病,ならびに家畜および家禽に対しては明らかな疾患を
起こさないものの,ヒトへの健康被害を起こす病原体の
汚染に関する文献調査をおこなった.4.ウイルス性食
概 要
中毒の予防に関する研究 ノロウイルス感染に関するリ
当部の主要業務は,医薬品,医薬部外品,化粧品,医
スクモデルを作成した.5.食品由来のリスクの解析と
療機器,食品等に関連する有害微生物およびその産物に
管理,情報交換,教育に関する総合的研究 食品安全確
関する試験研究であり,本年度の部内における人事,業
保システムについて包括的に情報収集を行い,体系的な
務,研究等を報告する.
整理と課題の抽出を行なうと共に,BSE プリオンのヒト
への暴露をモデルに解析手法を開発した.6.食品衛生
関連情報の効率的な活用に関する研究 食品衛生関連情
人事面では,平成 17 年 4 月 1 日付けで,杉山圭一研究
員が主任研究官に昇格した.
客員研究員として小沼博隆教授(東海大学海洋学部),
報の効率的な活用に関する研究のうち,リスク評価のた
協力研究員として服部誠助教授(東京農工大学),角田
めの基礎データ収集として,食品微生物に起因する急性
正史助教授(北里大学医学部),太田利子助手(相模女
胃腸炎疾患の実被害数推定のため研究を行った.
子大学),畑尾史彦助手(東京大学医学部),リサーチレ
食品製造の高度衛生管理に関する研究として,1.ナ
ジデントとして窪崎敦隆氏を受け入れ,前年に続いて精
業 務 報 告
わが国で問題になる可能性のあるカビ毒 10 種類を対
力的に共同研究を進展させた.
所外業務として,高鳥は,国立保健医療科学院を併任
117
象にリスクプロファイルを作成した.これらの知見は今
し,食品衛生に関する自治体職員の指導を担当し,小西,
後の基準値作成に資される.
宮原は同院の研修講師となった.
5.清涼飲料水の規格基準に関する調査研究
高鳥,小西は第 40 回日米有毒微生物専門部会(UJNR)
清涼飲料水規格基準の改定を検討するために,紫外線
の日本側委員として参加した.会期は 11 月 14 ∼ 18 日,
殺菌,オゾン殺菌,フィルター除菌について加熱殺菌と
科学セッションは宮城県松島で開催し,細菌,マイコト
の同等性を試験した.また,各国の清涼飲料水規格基準
キシン等に関する研究報告を行った.
の調査を行った.
食品安全委員会専門委員,薬事・食品衛生審議会臨時
6.EHEC 検査法に関する研究
EHEC0157,0126,0111 の食品からの検査法について
委員,農林水産省農業資材審議会委員,農林水産消費技
術センター食品安全管理システム(ISO/TC34WG8)専
検討した.
門分科会委員などに協力した.
7.TSY 株の保存
海外出張では,高鳥,小西は 2 月 21 ∼ 25 日までギリ
現在真菌 954 株を保存し日本生物資源学会のもとで菌
シャ・アテネで開かれたアスペルギローシス会議で発表
株譲渡した.
し,その後小西は 2 月 28 日までドイツ・クルンバッハで
8.その他
JICA 派遣研修生のマイコトキシン技術講習を行った.
ドイツ連邦食品衛生研究所のガレイス所長と研究打ち合
わせを行った.また,3 月 5 ∼ 9 日まで米国サンディエ
研究業績
ゴで開かれたアメリカ毒素学会に発表のため出席した.
1.食品中のカビ毒の毒性および暴露評価に関する研究
宮原は,9 月 10 ∼ 15 日 119 回 AOAC 会議でアメリカ,オ
我が国でまだ基準値が設定されていないにもかかわら
ーランドに出張,松谷は 7 月 2 ∼ 7 日第 30 回 FEBS 会議
ず国際的に対応が急がれているカビ毒を対象に,基準値
でハンガリー,ブダペストに出張し,それぞれ講演した.
設定の根拠となる科学的基礎データーを得ることを目的
工藤は,5 月韓国・ソウルで開催された第 8 回国際緑茶
として,トータルアフラトキシン,オクラトキシン A,
シンポジウムで招待講演した.
フモニシンの 3 種類のカビ毒を対象とした汚染実態調
高鳥,工藤は,3 月 22 ∼ 26 日タイの魚介食品衛生調
査,わが国の国産小麦で汚染が問題になっているニバレ
査としてビブリオ等細菌性食中毒の情報収集とカセサー
ノールの慢性毒性試験,モンテカルロ・シミュレーショ
ト大学で講演を行った.
ン法による日本人の小麦類からのデオキシニバレノール
業務成績
暴露量の推定,オクラトキシン A の毒性評価に関する文
1.トータルアフラトキシンの分析法の確立
献調査を行った.
現在アフラトキシンの公定法としてはアフラトキシン
2.内毒素に関する研究
B 1 を対象としていることから,トータルアフラトキシ
a
ン測定に対応できる分析法を確立する必要がある.わが
リルとアラクロールが異なる機序により転写因子 NF −
国で汚染事例が多い食品を対象にトータルアフラトキシ
kB の活性化を抑制することにより,内毒素によって誘
ン分析法を確立し,妥当性試験を行った.
発されるマクロファージからの一酸化窒素産生を抑制す
2.トータルダイエット標品中のカビ毒汚染調査
国民のカビ毒に対する暴露実態を把握するために国民
内分泌かく乱作用が疑われている 2 種の農薬カルバ
ることを解明した.
s
内毒素の活性中心であるリピド A の前駆体リピド
栄養調査の結果から作られたトータルダイエット標品に
IVa がヒトとマウスの細胞で異なる反応を示すのは内毒
含まれるトリコテセン系マイコトキシンの汚染量を調査
素受容体複合体の構成成分である MD − 2 蛋白の動物種
した.
間の構造の違いに起因し,リピド IVa の活性発現に必要
3.カビ毒一斉分析法の開発とチョコレート中のアフラ
な MD−2 上のアミノ酸配列がリピド A の活性発現には必
トキシン分析法の開発および汚染調査
コメに汚染が危惧されているペニシリウム属カビ毒
ずしも必要ではないことを見出した.
3.畜水産食品の微生物等の試験方法に関する研究
(黄変米毒など)とアフラトキシンおよびオクラトキシ
標準検査法設定を目的としたサルモネラ,腸炎ビブリ
ン A を同時に分析する方法を開発した.また,ベネズエ
オと黄色ブドウ球菌の検査法を検討した.多くの専門家
ラ産のカカオ豆からアフラトキシン B 1 が検出されたこ
に標準検査法の概念および各検査法の妥当性等に関して
とから,チョコレートに関してその分析法を確立し,わ
諮問してもらう会議も分担研究として設定した.
が国に流通しているチョコレート中のアフラトキシン
4.冷凍食品の微生物衛生管理に関する研究
B1 汚染実態調査を行った.
4.カビ毒のリスクプロファイルの作成
病原微生物は冷凍食品中での保存期間により,如何な
る経過をたどるかについて検討を行った.
118
国 立 衛 研 報
5.生物ゲノムの分子生物学的研究
大腸菌の RNA ポリメラーゼと新規転写因子の相互作
用部位を解析した.また,この大腸菌転写因子と,種々
の真核生物の RNA ポリメラーゼⅢ転写因子との類似性
第 124 号(2006)
に,生理活性物質の合成,構造と機能,反応性,構造活
性相関並びに生体分子との相互作用に関する有機化学的
研究を実施している.
平成 17 年度は部長以下 4 名の人員で当部は運営され極
を,アミノ酸配列レベルで指摘した.
めて厳しい状況にあったが,業務あるいは研究業績欄に
6.真菌の DNA 塩基配列による同定法に関する研究
記載したように多くの成果を挙げることが出来た.幸い,
市販玄米から分離された真菌について Fusarium を中
平成 17 年秋に新研究員の公募を行うことが出来,平成
心に検討し,28S リボソーム RNA 遺伝子 D2 領域塩基配
18 年 4 月以降は 5 名の体制で有機化学部の活動が可能と
列を用いる同定法では,属レベルまで同定可能であるこ
なる.
平成 17 年度の研究業務として 1)有用生理活性物質の
とを確認した.
7.抗菌加工製品における安全性評価及び製品情報の伝
達に関する調査研究
合成及び化学反応性に関する研究,2)有害物質の構造
決定と毒性評価に関する有機化学的研究,3)薬物と生
抗菌剤および抗菌加工製品の抗菌性の効果について確
体分子の相互作用に関する研究,4)MF タンパク質科
認試験を行った.
学による創薬研究,5)医薬品の品質確保に関する研究
8.空調システムにおける微生物汚染実態と対策に関す
などを行った.これらのテーマに関連する下記の多くの
研究が本年度から新たに研究費を獲得し,スタートした.
る研究
空調システム内微生物汚染の季節別検証を行い,空調
「ゲノムバイオ時代の新世代医薬品の品質安全性確保総
システムの微生物汚染に対して工学的な対策と維持管理
合戦略」,「非侵襲試料を用いた新規高感度安全性予測系
のあり方について提案した.
の開発」,「ラジオイムノセラピーに適した放射線増感
9.外断熱工法と居住空間のカビ防止に関する研究
剤−抗体コンジュゲートに関する研究」,「天然フラボノ
外断熱工法によって変化する環境因子とカビ発生との
関連性を検討した.
イドの立体構造固定による新機能発現と医薬品への応
用」,「糖鎖プロセシング酵素を分子標的とする創薬探
10.培養細胞形質転換試験に関する研究
索」,「N −ニトロソ化合物による肝障害機構の解明」,
コード化された 12 化合物について v −Ha −ras 遺伝子導
「紫外線照射における健康影響とその予防に関する研
入 Bhas 42 細胞を用いる形質転換試験を 14 試験研究機関
究」,「核内レセプター変異疾患に対する治療薬の分子設
の協力で実施し,本法が発がん促進物質の短期アッセイ
計と合成」,「アミロイド線維の凝集が関与するフォール
系として有望であることが示された.
ディング病への有機化学からのアプローチ」.
11.プリオン蛋白に関する研究
「遺伝子組換え医薬品等のプリオン除去工程評価の方
法に関する研究−異常型プリオンの処理方法の能力評価
うれしいニュースとしては,福原室長が「抗変異原物
質をめざしたカテキン類の平面固定化反応に関する研
究」で日本環境変異原学会奨励賞を受賞した.
に関する試験研究」を行った.スプライス変異型プリオ
研究員の受け入れに関しては,昨年度に引き続き末吉
ン蛋白質の C 末端を認識するマウスモノクローナル抗体
祥子博士及び丹野雅幸博士に客員研究員として研究に参
を調製し,免疫染色法でこの蛋白質がヒトグリオブラス
画していただいた.
トーマ細胞株 T98G の核に存在することを確認した.
12.神経変性疾患の放射標識抗体を用いた非侵襲性診断
協力研究員として西尾俊幸博士(日本大学生物資源科
学部助教授),田中直子博士(大妻女子大学家政学部助
教授)が引き続き NMR を利用した研究に従事された.
に関する研究
マウスプリオン蛋白質に相当するペプチドでニワトリ
また中西郁夫博士(放射線医学総合研究所研究員)及び
を免疫し,その脾細胞から抗体遺伝子を調製して抗プリ
治京玉記博士(7 乙卯研究所研究員)がそれぞれ抗酸
オン蛋白質 1 本鎖抗体(scFv 抗体)を樹立した.
化剤の有効性と安全性に関する研究及びオキシコレステ
ロールの研究に従事された.貝沼(岡本)章子助教授
(東京農業大学応用生物科学部),西川可穂子博士(防衛
有 機 化 学 部
医科大学校)は,協力研究員としてリンの NMR を用い
た生体機能解明のための研究を実施している.
部 長 奥 田 晴 宏
国際会議のための外国出張としては,奥田がベルギー,
ブラッセル市(平成 17 年 5 月 8 日∼ 12 日)及び米国,シ
概 要
カゴ市(平成 17 年 11 月 6 日∼ 10 日)で開催された日米
有機化学部では医薬品等の各種化学物質の有効性及び
EU 医薬品規制調和専門家会議に出席し,「製剤開発」ガ
安全性に関する有機化学的試験及び研究を行うととも
イドライン作成に関する検討に協力した.さらに奥田は
業 務 報 告
119
WHO の臨時委員としてスイス,ジュネーブ市で開催さ
側鎖への置換基導入法について検討を行った.(文部科
れた第 41 回国際一般名称(INN)専門家会議(平成 17
学省科学研究費補助金,平成 17 ∼ 20 年)
年 11 月 29 日∼ 12 月 1 日)に出席し,INN の策定作業に
2.有害物質の構造決定及び毒性評価に関する有機化学
従事した.
的研究
また栗原室長は,平成 17 年 12 月 14 日∼ 19 日まで米国,
1)レスベラトロールの抗酸化能の増強と毒性の軽減を
ホノルル市で開催された PACIFICHEM 2005 に出席しビ
目的として,4 位の水酸基のオルト位にメチル基を有す
タミン D3 誘導体に関する研究報告を行った.
る誘導体を合成した.(一般研究費,平成 08 ∼ 18 年度)
厚生労働省試験研究機関共同利用大型機器(傾斜磁場
2)ビタミン E はアルカリ条件下で脱プロトン化反応が
型 600 MHz 核磁気共鳴装置)及び 所内共同利用機器
進行すると酸化電位がマイナスシフトすることによって
(500, 400, 400 MHz 核磁気共鳴装置)の管理は,栗原第
抗酸化能が飛躍的に増強することを明らかにした.(一
二室長及び福原第一室長が行った.
般研究費,平成 12 ∼ 18 年度)
業務成績
3)N −オキシド構造を有する芳香族炭化水素は一電子還
日本薬局方の規格の作成及び収載品の化学名や構造式
元後,好気的条件下ではスーパーオキシドを発生し,ま
の決定と改正並びに(独)医薬品医療機器総合機構専門協
た嫌気的条件下ではヒドロキシルラジカルを発生するこ
議において新医薬品審査および医薬品一般名称(JAN)
とを明らかにした.(一般研究費,平成 14 ∼ 18 年度)
の作成に協力した.また,薬事食品衛生審議会薬事分科
4)NMR を利用した錠剤中の MDMA の定性・定量法を
会化粧品・医薬部外品部会,毒物劇物調査会活動,食品
確立した.(厚生労働科学研究費補助金,平成 14 ∼ 18 年
安全委員会,国際調和作業,WHO 事業に協力した.
度)
研究業績
5)N −ニトロソ化合物は銅イオン存在下,DNA 鎖を切
1.有用生理活性物質の合成及び化学反応性に関する研究
断することを明らかにした.(文部科学省科学研究費補
1)PET 薬剤固相前駆体の合成の効率化法を開発した.
助金,平成 17 ∼ 19 年)
(文部科学省原子力研究費,平成 14 ∼ 17 年度)
6)アガリクスに含まれている成分「アガリチン」を合
2)N 結合型糖鎖の鍵化合物である,糖アスパラギン酸
成した.
(厚生労働省,移替え予算,平成 18 年)
誘導体を合成するため,ダイレクト N −グリコシル化の
3.薬物と生体分子の相互作用の解析に関する研究
反応条件の検討を行った.(一般研究費,平成 16 ∼ 17 年
1)非天然型ビタミン D レセプターリガンドの設計およ
度)
び合成を行った.
(一般研究費,平成 16 ∼ 17 年度)
3)NO 発生能を有するニトロアントラセン誘導体は,
2)主鎖にキラル中心を持たないキラルアミノ酸のオリ
光照射によって NO を発生した後,アントラキノン誘導
ゴペプチドの合成及び構造解析を行った.(一般研究費,
体へと変換して活性酸素を発生することを明らかにし
平成 16 ∼ 17 年度)
た.
(一般研究費,平成 11 ∼ 18 年度)
3)糖鎖プロセッシング酵素阻害剤の高速スクリーニン
4)ポリフェノールの有効性や安全性を高める可食成分
グに適した基質の分子設計を終了した.(一般研究費,
を明らかにした.また,フラボノイド系抗酸化物質につ
平成 17 年度)
いて抗酸化能の増強を目的とした誘導化法を検討した.
4)タモキシフェン代謝物である 3,4 −ジヒドロキシタモ
(創薬等ヒューマンサイエンス総合研究事業,平成 16 ∼
キシフェンの合成及び毒性軽減を目的とした誘導化を行
18 年度)
った.(一般研究費,平成 14 ∼ 18 年度)
5)固相担体に基質を結合させた求核置換反応を開発し
5)カテキンおよび平面型カテキンのがん細胞に対する
た.
(一般研究費,平成 16 ∼ 18 年度)
影響を検討した結果,平面型カテキンが強力な細胞増殖
6)基質分子と酵素のドッキングを行い,マンノトリオ
阻害作用を示すことを明らかにした.(一般研究費,平
ースを基質候補化合物とし,合成を開始した.(文部科
成 17 ∼ 19 年度)
学省科学研究費補助金,平成 17 ∼ 18 年)
6)1 位を修飾したアンカー型ビタミン D3 アナログの設
7)ラットの尿中代謝成分の定性・定量が NMR によっ
計と合成を行った.(文部科学省科学研究費補助金,平
て解析可能であることを明らかにした.(厚生労働科学
成 17 ∼ 18 年)
研究費補助金,平成 17 ∼ 19 年度)
7)細胞機能制御(アポトーシス等)を誘導するバイオ
8)放射線増感作用を有する 2 −ニトロイミダゾールに,
プローブの開発を行った.(一般研究費,平成 17 ∼ 19 年
抗体とのカップリング用反応基と酸性条件で解離可能な
度)
構造を有する側鎖を導入した.(文部科学省原子力研究
8)ペプチドシークエンスとらせん構造変化の解析を行
費,平成 17 ∼ 20 年度)
った.(文部科学省科学研究費補助金,平成 17 ∼ 18 年)
9)平面固定型カテキンの体内動態を制御させる目的で,
4.MF タンパク質科学による 創薬研究
120
第 124 号(2006)
国 立 衛 研 報
1)ATP と結合するタンパクのリガンドの設計を行った.
(基盤研究推進事業,平成 13 ∼ 17 年)
Genes and Environment, Bioorg. Med. Chem.. Org. Biomol.
Chem, Bioorg. Med. Chem. Let., J. Appl. Glycosci., 創薬等
5.医薬品の品質確保に関する研究
ヒューマンサイエンス総合研究事業,科学技術研究費補
1)軽微変更の範囲について具体的な運用策を検討した.
助金報告書,厚生労働科学研究費補助金報告書等に発表
(厚生労働科学研究費補助金,平成 15 ∼ 17 年度)
した.
2)諸外国におけるキラル医薬品の規制状況を分析した.
(厚生労働科学研究費補助金,平成 16 ∼ 18 年度)
機 能 生 化 学 部
以上の研究は,多田文子,田村 藍(芝浦工業大学工
学部:浦野四郎教授),重永志保,増田 雄(日本大学
部 長 澤 田 純 一
生物資源科学部:奥忠武教授),石川亜紀,境 保統
(東京理科大学理学部:斎藤慎一助教授),飯岡雅也(工
学院大学工学部:南雲紳史助教授)の学部学生あるいは
大学院生及び所内関連各部の協力を得て行った.
概 要
平成 17 年度の研究業務として,3 つの大課題,免疫系
研究の成果は,第 3 回次世代を担う有機化学シンポジ
細胞の機能に関する研究,生体高次機能に及ぼす薬物等
ウム,東京(2005.5),International Society of Cancer
の影響の分子論的解析技術の開発,薬物応答関連遺伝子
Prevention Symposium (ISCaP), Kyoto(2005.5),第 27
の多型解析に関する研究を継続して行った.内容として
回日本フリーラジカル学会学術集会,岡山(2005.6),
は,遺伝子組換え食品のアレルゲン性評価に関する研究
第 15 回金属の関与する生体関連反応シンポジウム
及び薬物応答関連遺伝子の多型解析に主たる重点を置い
(SRM2005),大阪(2005.6),第 11 回日本がん予防研究
会,岐阜(2005.7),化学関連支部合同九州大会,福岡
て業務を行った.
遺伝子組換え食品の安全性に関しては,昨年度に続き,
(2005.7),第 4 回医薬品品質フォーラム,東京(2005.7),
アレルゲン性評価のための試験系の検討・開発を行っ
第 4 回国際核酸化学シンポジウム,福岡(第 32 回核酸化
た.具体的には,相同性検索に用いるためのアレルゲン
学シンポジウム)(2005.9),第 13 回糖質関連酵素化学シ
データベースの拡充,アレルギー患者血清を用いる抗原
ンポジウム,津(2005.9),日本応用糖質科学会平成 17
性評価手法の検討を主に行ない,実際の安全性評価に応
年度大会,津(2005.9),第 64 回日本癌学会学術総会,
用しうる成果が得られている.
札幌(2005.9),第 20 回生体機能関連化学シンポジウム,
薬物応答関連遺伝子の多型解析に関しては,「薬物応
名古屋(2005.9),第 49 回日本薬学会関東支部大会,東
答予測プロジェクト」を行うためのプロジェクトチーム
京(2005.10)
,第 42 回ペプチド討論会,大阪(2005.10),
の中核として,主として抗がん剤および糖尿病薬への応
第 31 回反応と合成の進歩シンポジウム,神戸(2005.11),
答性に関連する遺伝子の多型解析及び機能解析を主とし
第 24 回メディシナルケミストリーシンポジウム,大阪
て担当し,これまでに約 40 種の薬物応答関連遺伝子に
(2005.11)
,第 34 回日本環境変異原学会,東京(2005.11),
つき詳細な遺伝子型を明らかにした.今後の医薬品の安
12th Annual Meeting of the Society for Free Radical
全性評価や適正使用に必要とされる多くの基盤的情報が
Biology and Medicine (SFRBM), Austin, Texas, USA
蓄積されている.
(2005.11),第 15 回固形製剤処方研究会シンポジウム,
また,手島第一室長を中心に RI 管理に関する業務を
大阪(2005.11),第 22 回日本薬学会九州支部大会,福岡
行った.本年度は,平成 17 年 6 月に施行された放射線障
(2005.12),第 13 回 ICH 即時報告会,東京(2005.12),
害防止法の改正に伴って,国立医薬品食品衛生研究所放
第 5 回 医 薬 品 添 加 剤 セ ミ ナ ー , 東 京 ( 2 0 0 6 . 2 ),
射線障害予防規程の改定,文部科学省への核種等の変更
PACIFICHEM 2005, Honolulu, Hawaii, USA(2005.12),
申請を行い,承認を得た.
第 20 回日本フリーラジカル学会関東支部会,東京
(2005.12),第 17 回ビタミン E 研究会,徳島(2006.1),
人事面では,平成 17 年 4 月 1 日付で,中村亮介研究員
が主任研究官に昇格した.
XXth Annual Meeting of the Oxygen Club of California,
外国出張は,以下の通りである.澤田部長,ICH S8
Santa Barbara, California, USA(2006.3), 日本農芸化学
(免疫毒性)専門家会議に出席(平成 17 年 5 月 8 日∼ 14
会 , 京 都 ( 2 0 0 6 . 3 ), 日 本 薬 学 会 第 1 2 6 年 会 , 仙 台
日,ベルギー・ブリュッセル):澤田部長,OECD 第 10
(2006.3),東薬工研修講演会,東京(2005.3),第 19 回
回新規開発食品・飼料に関するタスクフォース会合(平
インターフェックスジャパン専門技術セミナー,東京
成 17 年 6 月 19 日∼ 24 日,フランス・パリ):澤田部長,
(2006.5)で行った.
OECD 第 11 回新規開発食品・飼料に関するタスクフォ
また論文発表としては,J. Am. Chem. Soc., Tetrahedron,
ース会合(平成 18 年 3 月 5 日∼ 10 日,ドイツ・ベルリ
Nucleic Acids Symposium Series, Peptides, Peptide Science,
ン):中村主任研究官,第 19 回国際アレルギー学会で発
業 務 報 告
121
表(平成17 年6 月26 日∼7 月 1日,ドイツ・ミュンヘン)
.
1)中枢神経系における OBCAM(オピオイド結合性細
研究業績
胞接着分子)の機能解明を目的として,ラット脳より
1.免疫系細胞の機能に関する研究
GPI アンカー型糖タンパク質の抽出・精製法を検討し,
1)「国際的動向を踏まえた医薬品等の新たな有効性及び
糖鎖解析を行った(文部科学省科学研究費)
.
安全性の評価に関する研究」の一環として,「免疫毒性
2)血液脳関門透過性抗体の調製を目的に,ニワトリ抗
試験法の標準化に関する調査研究」を行った.また,
マウスプリオン scFv 抗体の作製を行った(原子力試験
ICH 免疫毒性ガイドライン案(Step 2)に対するパブリ
研究費)
.
ックコメントに基づいてガイドライン案の修正を行い,
3.薬物応答関連遺伝子の多型解析に関する研究
最終案(Step 4)の作成を行った(厚生労働科学研究費)
.
1)「薬物応答予測プロジェクト」(基盤研保健医療分野
2)「胎児期・新生児期化学物質暴露による毒性評価手法
における基礎研究推進事業)の一環として,以下の研究
の確立に関する研究」の一環として,甲状腺機能障害活
を行った.
性を有する化学物質並びに臭素化難燃剤の免疫毒性試験
a)抗がん剤(イリノテカン,パクリタキセル,ゲムシ
を行った(厚生労働科学研究費).
タビン,5 − FU 系抗がん剤,オキサリプラチン)の応答
3)遺伝子組換え食品に導入され発現しているタンパク
性・副作用に関連する約 20 の遺伝子を対象に,一塩基
質のアレルギー性評価法に関して,以下の研究を行った
多型を主とする多型の検出を行った.また数種の遺伝子
(厚生労働科学研究費,重点支援研究費)
.
多型に関して,迅速・簡便なタイピング法を開発した.
a)導入タンパク質のアレルゲン性予測に必要とされる
b)機能低下を伴う CYP2C9 の 5 種および CYP3A4 の 2 種
既存アレルゲンとの構造相同性の評価に利用する目的
(*11, *18)等の遺伝子多型につき,インビトロ発現系を
で,種々のバイオインフォーマティクス手法を比較検討
利用した基質特異性解析を開始した.
した.また,アレルゲンデータベース(ADFS)の拡充
2)多型情報の得られた遺伝子について,検出された遺
を図るため,エピトープ情報の追加,新たな相同性検索
伝子多型を利用して,遺伝型(ハプロタイプ)の同定・
機能の追加を行った.
分類等を行った(厚生労働科学研究費)
.
b)食物アレルギー動物モデルの開発のため,数種のタ
3)インスリン分泌促進型経口糖尿病薬の応答性及び二
ンパク質を用い,マウスを用いる経口感作の条件検討を
次無効に関連する約 10 の遺伝子を対象に,遺伝子多型
行った.
の検出を行った.検出された多型を利用して,ハプロタ
c)そばの主要アレルゲンの組換えタンパク質を作製し,
イプの同定・分類等を行った.また CYP2C9 遺伝子で見
人工胃液等に対する分解性及びそばアレルギー患者血清
いだされた新規多型 7 種につき,機能解析を行い,4 種
との反応性について検討を行った.
の多型が機能低下を伴うことを見いだした(厚生労働科
d)遺伝子組換え食品に導入されている CP4 − EPSPS,
学研究費).
Cry1Ab, PAT に対するアレルギー患者血清中 IgE 抗体の
4)CYP1A2 の遺伝子多型 3 種につき,その活性低下の機
反応性を,改良 ELISA 法で検討し,陰性の結果を得た.
構を明らかとした.また CYP3A4 につき,酵母発現系お
3)化学物質等の過敏症亢進活性の評価法開発を目的に,
よび昆虫細胞発現系の比較を行い,後者の有用性を示唆
マスト細胞の遺伝子発現へのフタル酸エステル,デキサ
する結果を得た.さらに,薬物トランスポーター ABCG2
メサゾン等の影響を,網羅的発現解析により検討し,タ
の遺伝子多型の一部については,タイピング法を開発し
ンパク質の発現により確認した(特別研究費).
た(創薬等ヒューマンサイエンス総合研究事業)
.
4)培養細胞を用いたアレルゲン性評価試験法の開発の
5)UGT1A1 の 3’−非翻訳領域で見いだされた多型群の機
ため,IgE 受容体と増殖因子受容体とのキメラ受容体遺
能解析のため,得られた cDNA クローンに変異導入を行
伝子を作製し,細胞に発現させて機能解析を行った(厚
い,変異体発現プラスミドを調製した(文部科学省科学
生労働科学研究費).
研究費)
.
5)イヌのマスト細胞に存在する高親和性 IgG 受容体の
RI 管理業務
構造解析を行い,受容体の多型の存在を確認するととも
1.平成 17 年 6 月に施行された改正放射線障害防止法に
に,受容体架橋形成に伴う情報伝達への影響を,種々の
基づいて,国立医薬品食品衛生研究所放射線障害予防規
生理活性物質に関して検討した(文部科学省科学研究
程を改定した.同時に,核種等の変更申請の作業を行い,
費).また,マスト細胞の活性化シグナル伝達を解析す
文部科学省の承認を得た.
るため,抑制制御分子 SLAP 並びに CISH の発現制御シ
ステムの構築を行った(文部科学省科学研究費)
.
2.生体高次機能に及ぼす薬物等の影響の分子論的解析
技術の開発
122
第 124 号(2006)
国 立 衛 研 報
輸送担体 ABCA1 遺伝子プロモーターの活性化を見いだ
した.(ヒューマンサイエンス振興財団委託金)
代 謝 生 化 学 部
4.抗がん剤応答性遺伝子多型の解析に関する研究
日本人の DNA 試料を用いて,抗がん剤イリノテカン
前部長事務取扱 大 野 泰 雄
の不活性化にかかわる UGT1A 分子種の遺伝子多型を解
(平成 17 年 4 月 1 日∼ 9 月 30 日)
析し,日本人に固有の遺伝子型(ハプロタイプ)の特徴
部 長 鈴 木 和 博
を明らかとした.これらの遺伝子多型と抗がん剤イリノ
(平成 17 年 10 月 1 日以降)
テカンの体内動態との関連を網羅的に解析した結果,欧
米人に多い遺伝子多型に加えて,アジア人に特徴的な遺
概 要
白血球の運動代謝制御に関する研究,刺激に対する細
伝子多型の一つが,不活性代謝産物の生成低下に密接に
関わることを明らかとした.(基盤研基礎研究推進事業)
胞の情報伝達機能発現機構に関する研究,脂質の代謝・
5.動脈硬化の核内受容体を介する改善に関する基礎研
輸送の制御に関する研究,抗がん剤応答性遺伝子多型の
究(MF タンパク質科学による創薬研究)
解析に関する研究,動脈硬化の核内受容体を介する改善
a
に関する基礎研究を行った.
ンドのマウスでの HDL 産生促進作用,抗動脈硬化作用
人事面では平成 17 年 10 月 1 日付けで鈴木和博第一室
昨年度までに発見した RXR 共役型核内受容体リガ
を見いだした.
長が部長となり(第一室長併任),大野副所長の部長事
s
務取扱は解除になるとともに,奥平桂一郎研究員が採用
発現制御に関わるプロモーター領域を見いだした.(基
された.基盤研派遣研究員である為広紀正博士は動脈硬
盤研基礎研究推進事業)
HDL 形成を担う膜輸送担体 ABCA1 の組織選択的な
化の核内受容体を介する改善に関する基礎研究を継続し
ている.帝京大学薬学部の小野景義教授は心筋細胞の運
安 全 情 報 部
動代謝機構に関する共同研究を行うため,継続して客員
研究員を勤めている.
部 長 森 川 馨
平成 17 年度においては,代謝生化学部員の長期海外
出張はなかった.国際学会のための短期海外出張として
は,最上知子室長が,バンフ(カナダ)で開催された
Keystone Symposia 2006 で核内受容体新規リガンドの発
概 要
安全情報部は,医薬品,食品,化学物質の安全性確保
見について発表するため出張した(3 月 18 日∼ 24 日).
のための安全性情報の科学的,体系的な情報の集積,解
研究業績
析,評価,提供及びそれらに係わる研究を業務としてい
1.白血球の運動代謝制御に関する研究
る.平成 17 年の業務としては,前年度に引き続き,医
a
薬品及び食品の安全性に関する海外からの緊急情報及び
白血球のケモタキシス機能獲得に対する重金属類の
影響を検討した.
(環境省地球環境保全予算)
学術情報を「医薬品安全性情報」「食品安全情報」とし
2.刺激に対する細胞の情報伝達,機能発現機構に関す
て定期的に発行するとともにホームページにおいて提供
る研究
した.また化学物質の安全性に関する国際協力事業を行
a
った.また,所内の研究情報基盤としてのネットワーク
食細胞の重要な情報伝達因子である Src ファミリー
チロシンキナーゼと下流のアダプタータンパク質との関
の整備及び図書サービス業務等を行った.
連を調べるため,アダプタータンパク質 Cbl のチロシン
人事面では,平成 17 年 7 月 1 日付で竹村玲子第一室長
リン酸化を特異的に検出する系を確立した.(文部科学
が採用され,平成 18 年 3 月 31 日付で辻澄子第五室長及
省科学研究費)
び天野博夫主任研究官が退職した.
s
支援業務(業務成績)
食細胞のカルシウム応答およびサイトカイン産生に
対する酸化ストレス誘起性化学物質の効果を検討した.
(環境省地球環境保全予算)
3.脂質の代謝・輸送の制御に関する研究
1.医薬品の安全性情報に関する業務
医薬品の安全性に関する情報について,WHO,米
FDA,英 MHRA などの国際機関及び海外規制機関から
脂質輸送の制御による生活習慣病予防薬開発のため
出される安全性情報及び海外の学術誌において報告され
の基礎的研究として,a肝での胆汁酸排出ポンプ BSEP
た安全性情報を収集,解析,評価し,「医薬品安全性情
の発現調節におけるコレステロール代謝産物の立体構造
報」として隔週でとりまとめ,医薬品安全行政に役立て
の役割を明らかにした.sカルシウム拮抗剤が末梢マク
ると共に,ホームページ上に公開した.
ロファージの HDL 生産を促進する現象に関して,脂質
2.食品の安全情報に関する業務
業 務 報 告
食品の安全確保のための情報の総合的な収集・提供体
制として,食品の安全性に係わる国際機関や外国の関連
123
当所の国立衛研報編集委員会に協力し,第 123 号の作
成と配布に協力した.
機関,文献などの最新情報,規制情報,アラート情報等
研究業績
をモニターした.さらに,重要な情報を調査し「食品安
1.医薬品の安全性に関する研究
全情報」として隔週発行し,行政のリスク管理に反映さ
1)医薬品の安全性に関する情報の科学的・体系的収集,
せると共に,ホームページ上に公開した.
解析,評価に関する研究
3.化学物質の安全性に関する国際協力
医薬品の安全性に関する海外規制機関や国際機関の最
1)国際簡潔評価文書(CICAD)の作成
新の勧告,緊急情報,規制情報及び学術情報を調査・収
CICAD として出版された化学物質について,要約(7
集,解析・評価し,「医薬品安全性情報」を 25 報(総ペ
物質)及び全訳(10 物質)の翻訳を行い,ホームペー
ージ数 595 ページ,規制機関情報 257 件,文献情報 51 件)
ジに掲載した.
を発行すると共に,海外規制機関や国際機関の医薬品安
2)国際化学物質安全性カード(ICSC)の作成
全性情報についてはホームページを通じて,情報提供を
日本分担分 15 物質(新規あるいは更新)の ICSC 原案
行った.平成 17 年度 1 年間の医薬品安全性情報へのアク
を作成した.また,新規 50 物質並びに更新 33 物質の
セス件数は,平成 17 年度発行分については 89,560 件,
ICSC を日本語に翻訳し,ホームページ上で提供した.
総アクセス数は 219,707 件であった.現在,「医薬品安全
スイスのジュネーブ(2005 年 10 月)での ICSC 原案検討
性情報」に収載の情報についてデータベースの構築を行
会議に森田健主任研究官が出席し,最終検討を行った.
っている.また,本年は高病原性鳥インフルエンザウイ
また,WHO 化学物質の安全性に関する国際協力に関し
ルス(H5N1)の人への感染拡大が懸念されたことから,
て,森川部長が,WHO 国際化学物質安全性プログラム
危機管理の一環として抗ウイルス薬タミフル及び
顧問会議第6回常任委員会に出席した(タイ:平成 18
neuraminidase inhibitor の有効性と安全性に関して行政
年 3 月 21 日∼ 3 月 23 日).
報告を行った.
3)化学品の分類及び表示に関する世界調和システム
2)EBM に基づく医薬品の安全性・有効性を確立するた
(GHS)への対応
GHS 文書の日本語訳,GHS 分類マニュアル及び分類
めの大規模臨床データに関する学術情報の解析,評価に
関する研究
指針の作成/更新を支援した.スイスのジュネーブで開
海外で得られている大規模無作為化比較試験,コホー
催された第 9 回(2005 年 7 月)に,森田健主任研究官が
ト研究などの臨床データ及び海外規制機関情報をもと
出席した.
に,これらの臨床データをどのように医学的にまた統計
4)世界健康安全保障行動グループ(GHSAG)のケミカ
学的に解析・評価し,日本の医薬品の安全性・有効性に
ルイベントに関する専門家会合への対応
役立てていくか検討した.データ評価及び解析法に関し
ケミカルイベントに関する化学物質リスト作成のため
ては,大規模臨床試験データの安全性評価,メタアナリ
のクライテリア作成等を支援した.ドイツのボン(2005
シス研究における間接比較,交絡調整法としての共分散
年 5 月)で開催された専門家会合に,山本都室長が出席
分析と一般化加法モデル,及び市販後安全性調査結果の
した.
検討,また,疾患領域毎に循環器,精神神経疾患,癌,
2.研究情報基盤の整備
呼吸器,内分泌,眼科疾患などについて EBM に基づい
昨年度に引き続き,国立医薬品食品衛生研究所ネット
て安全性・有効性の評価を行った.
ワーク(NIHS − NET)の整備及び運用管理を行った.
3)診療ガイドラインの薬物療法における安全性情報の
また,ネットワークセキュリティ監査を行い,セキュリ
検討:喘息の事例
ティ強化のための対策を行った.
診療ガイドラインは,医療において医療者と患者が適
3.図書・情報サービス
切な判断を行う上で重要な役割を担っている.本研究で
1)雑誌類の管理と相互貸借
は国内ガイドラインにおける薬物療法の安全性に関する
雑誌 1 タイトルを新規に購入し,3 タイトルを中止し,
記述内容を検討した.喘息診療ガイドラインを例として,
単行本 134 冊を購入した.この結果,購入中の雑誌は
喘息の長期管理に関する薬物療法の推奨薬剤であるフル
216 タイトル,管理している単行本は 12,397 冊となった.
チカゾン(吸入ステロイド薬),サルメテロール(ベー
文献の相互貸借事業に関しては,外部から 683 件の依頼
タ 2 刺激薬),テオフィリン(キサンチン誘導体),ザフ
を受け,外部へ 1,591 件を依頼した.
ィルルカスト(抗アレルギー薬)の安全性情報について,
2)図書情報検索サービス
国内外の機関からの安全性情報などを調査し比較検討し
電子ジャーナルの採用を増加させた.
3)国立医薬品食品衛生研究所報告編集業務
た.
医薬品の安全性に関する研究に伴い,森川部長が第
124
国 立 衛 研 報
第 124 号(2006)
13 回コクラン会議(オーストラリア:平成 17 年 10 月 22
ストラリア,ニュージーランド(平成 18 年 2 月),米国,
日∼ 10 月 26 日),竹村室長が英国医薬品医療機器庁及び
カナダ(平成 18 年 3 月)の各 Codex Contact Points を訪
欧州医薬品庁での専門家会議に出席した(英国ロンド
問し調査を行った.
ン:平成 18 年 1 月 27 日∼ 2 月 3 日).
5)乳幼児における有害微生物の汚染および健康被害情
2.食品の安全性に関する研究
報に関する研究
1)食品の安全性に関する情報の科学的・体系的収集,
解析,評価に関する研究
乳幼児は乳児用調製粉乳を介し Enterobacter sakazakii
及び Salmonella に感染し,特に新生児,低体重出生児等
食品の安全性に関する国際機関や各国機関の最新情
は死亡例を含む重篤な症状を呈することが報告されてい
報,規制情報,アラート情報等を調査・収集し,「食品
る.わが国ではこれらの病原体による乳幼児の感染は報
安全情報」を定期的に(隔週)発行した(26 報/年).
告されていないが,わが国での実態を明らかにする必要
特に重要な情報及び緊急性の高い情報について精査し問
がある.また,Codex での衛生規範の改定及び微生物規
題点を検討した.食中毒事件調査結果詳報(平成 18 年 5
格の見直し作業もふまえ,諸外国における疫学情報,E.
月現在 62 件)に関する行政・研究機関向けデータベー
sakazakii の製造過程での生残,死滅に関する情報等に関
スを構築し,病原菌,原因食品等の keyword 検索をでき
する調査を行った.本研究に伴い,豊福肇主任研究官が
るようにした.食品添加物データベースの内容を更新す
FAO/WHO 合同専門家会合(平成 18 年 1 月ローマ)及
ると共に香料関連サイトを作成した.また「食品安全情
び Codex 食品衛生部会素案策定のための作業部会(平成
報」及びその他の食品関連情報を Web ホームページよ
18 年 5 月オタワ)に出席した.
り提供した.
3.化学物質の安全性に関する研究
2)食品衛生関連情報の効率的な活用に関する研究
国及び地方衛研,検疫所,保健所等が食品関連情報を
共有し効率的に利用するネットワークシステムの在り方
1)化学品の分類及び表示に関する世界調和システム
(GHS)に基づく毒物及び劇物の危険有害性分類への対応
約 360 品目の毒物及び劇物のうち約 100 品目について,
について検討し,パイロット版を構築して試験運用を開
物理化学的危険性及び健康有害性(急性毒性,皮膚腐食
始した.国際機関や日本の農薬の ADI を調査し,Web
性/刺激性,眼に対する重篤な損傷性/眼刺激性,呼吸
で利用可能なデータベースを構築した.また急性胃腸炎
器感作性又は皮膚感作性,生殖細胞変異原性,発がん性,
疾患の実被害数推定のための情報収集体制を目的とした
生殖毒性,特定標的臓器/全身毒性(単回及び反復暴露),
積極的サーベイランス及びそのデータ解析,特に M 県
吸引性呼吸器有害性)情報を入手し,GHS に基づく分
の臨床検査機関データに基づく同県内のサルモネラ,カ
類を行うとともにデータベースの構築を行った.
ンピロバクター及び腸炎ビブリオによる急性胃腸炎疾患
2)毒物劇物指定調査のための有害性情報の収集・評価
の実被害数推定を行った.
3)輸出国における農薬等の使用状況等に関する調査研究
ポジティブリスト制の導入に伴う輸入食品検査のより
効率的かつ効果的な検査体制の確立をはかるため,農薬
等や品目検討の基礎的データとなる各国の農薬の規制及
国連輸送で危険物とされているものなど 4 物質につい
て,物性,急性毒性及び刺激性に関する情報を収集・評
価し,毒劇物指定に係る評価原案を提供した.
3)家庭用品中化学物質のリスク評価に関する総合研究
日本の室内空気中で平成 17 年に検出された 31 品目の
び使用状況,モニタリング調査結果等の情報を調査・検
揮発性有機化合物について健康有害性情報を入手し,
討した.
GHS に基づく分類を行った.GHS 分類は,国内外のデ
4)食品安全施策等に関する国際協調のあり方に関する
ータベース及び文献調査により有害性情報を収集・評価
研究(国際規格採用過程における各国の対応と国際協調
した後,国連から出版公表されている GHS 文書と GHS
に関する研究)
関連省庁等で作成された分類マニュアル及び技術上の指
WTO の SPS 協定で Codex の食品規格が国際規格と
針に基づいて実施した.
benchmark されて以降,Codex 規格の重要性はますます
4)既存添加物における遺伝毒性評価のための戦略構築
増している.本研究では,食品安全の国際動向をめぐる
に関する研究
情報を収集・調査し,国際協調のあり方について検討し,
食品中汚染化学物質,医薬品中不純物等について,そ
わが国の食品安全の関係者によるコーデックス活動への
の遺伝毒性の生物学的閾値の可能性を評価するために,
基盤つくり,及びコーデックス活動に関する情報収集と
小核試験の統計学的検出力を検討するとともに,モデル
情報交換,食品の安全に関するリスクコミュニケーショ
化合物による閾値の存在を明らかとした.
ンのあり方を研究した.
4.健康危機管理に関する研究
本研究に伴い豊福肇主任研究官がオランダ,デンマー
ク,フランス及び WHO,FAO(平成 17 年 5 月),オー
1)化学物質による緊急の危害対策を支援する知識情報
基盤の研究
業 務 報 告
125
化学災害・化学テロなどの起因物質となり得る化学物
ピング法及びメタボロミクス的手法の開発に関する研究
質の物性・毒性情報,事故・事件事例及び国内外の最新
ではラットを用いて PCN 誘導剤の影響を主成分分析等
情報を調査した.また健康危機管理情報 web ページ,薬
で解析し,抗糖尿病薬グリメピリドによる血糖降下作用
毒物分析法 web システム等を更新した.薬毒物分析,救
の発現に影響を与える患者背景因子に関する研究を行っ
急・災害医療,中毒情報その他関連分野の専門家等によ
た.さらに,グリメピリド服用患者で見いだされた薬物
る専門家会合を開催し,緊急時対応における問題点や課
代謝酵素の新規遺伝子多型について,組換えタンパク質
題等について検討した.
を用いて,酵素活性に与える影響を解析した.
2)健康危機管理情報の網羅的収集と評価に関する調査
人事面では,杉山永見子研究補助員は平成 17 年 9 月
30 日付けで非常勤職員を退職し,平成 17 年 10 月 1 日付
研究
化学物質に関する健康危機管理情報収集・分析・提供
けで研究補助員(WDB からの派遣職員)として採用さ
のあり方について検討した.また緊急時の対処に係わる
れた.また,加藤日奈氏は平成 17 年 11 月 22 日付けで研
国内外の情報を収集・調査した.
究補助員(WDB からの派遣職員)として採用された.
5.生体分子の構造と機能に関する研究
三宅真二第 1 室長は平成 18 年 4 月 1 日付けで内閣府総合
医薬品の分析法バリデーションに関する研究を行っ
科学技術会議事務局の政策総括官(科学技術政策担当)
た.また,日本薬局方名称データベース(JPDB)及び
付参事官との併任となった.農林水産省消費・安全局畜
日本医薬品一般名称データベース(JANDB)を継続し
水産安全管理課動物医薬品安全専門官で当部との併任で
て開発・公開した.さらに,フラグメント分子軌道
あった齋藤充生技官は,平成 18 年 4 月 1 日付けで農林水
(Fragment Molecular Orbital; FMO)法に基づいた,タ
産省消費・安全局畜水産安全管理課動物医薬品安全専門
ンパク質や DNA のような生体高分子と化学物質の相互
官から厚生労働省医薬食品局安全対策課課長補佐,さら
作用に関する研究を行った.
に同日付で当部主任研究官に就任した.石田順子博士は
平成 18 年 3 月 31 日付けで創薬等ヒューマンサイエンス
研究のリサーチレジデントを退職し,引き続き,当部の
医 薬 安 全 科 学 部
研究補助員(WDB からの派遣職員)として採用された.
海外出張としては,長谷川隆一部長は国際トキシコロ
部 長 長谷川 隆 一
ジー学会(平成 17 年 9 月,ポーランド)及び米国トキシ
コロジー学会(平成 18 年 3 月,米国)に出席・発表した.
概 要
当部は非実験系(第 1 室)と実験系(第 2 及び第 3 室)
頭金正博第 2 室長及び鹿庭なほ子第 3 室長は Joint
Meeting of 20th Japanese Society of Study of Xenobiotics
の 2 部門からなっており,研究業務は医薬品の適正使用
and 13th North American Meeting of International Society
についての基礎的研究を行うことにより,厚生労働行政
for the Study of Xenobiotics(平成 18 年 10 月)に出席・
のうち市販後医薬品の安全対策を支援することである.
発表した.
非実験系では文献情報の添付文書への反映状況並びに情
厚生労働科学研究補助金による研究事業では,医薬
報提供のあり方を解析し一定の成果が,また,実験系で
品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究事業
はポストミレニアムプロジェクトとしてオキサリプラチ
として「有害事象に関与する薬物動態相互作用に関する
ンの薬理遺伝学的試験の基盤整備を行い,さらに重症薬
研究」,「国際的動向を踏まえた医薬品等の新たな有効性
疹と遺伝子変異に関する研究を開始したところである.
及び安全性の評価に関する研究」および「薬物動態関連
しかし,非実験系の室長は平成 18 年 4 月から内閣府総合
遺伝子多型の人種差に関する研究」,健康科学総合研究
科学技術会議参事官との併任となり,戦力の大幅なダウ
事業として「最新の科学的知見に基づく水質基準の見直
ンとなっている.調査業務としては,厚生労働省医薬食
し等に関する研究」,並びに特別研究事業として「麻薬
品局安全対策課より委託された医薬品の使用実態調査事
の代替品として乱用が懸念される脱法ドラッグに関する
業を,また,審査管理課より委託されたスイッチ OTC
研究」,創薬等ヒューマンサイエンス総合研究事業とし
に関する調査を実施した.
て「医薬品適正使用のためのヒト薬物動態評価法の開発
平成 17 年度に行った主な研究内容は次の 4 項目であ
と応用」,及び保健医療分野における基礎研究推進事業
る.医薬品の薬物動態相互作用についての研究では,グ
として「抗ガン剤の薬物応答予測法の開発と診断・創薬
ルクロン酸抱合に関わる相互作用の添付文書記載状況調
への応用」の研究を行った.また,平成 18 年度からは
査,文献情報の収集・整理・解析,並びにヒト培養細胞
厚生労働科学研究補助金による萌芽的先端医療技術推進
を用いた CYP3A4 誘導能の評価系の確立に関する研究を
研究事業として「重篤な皮膚有害事象の診断・治療と遺
行った.また,患者個別化薬物治療のための遺伝子タイ
伝子マーカーに関する研究」を開始している.
126
国 立 衛 研 報
第 124 号(2006)
業務成績
物を守るためにヒト用医薬品の環境リスク評価が必要で
1.医薬品等の安全性評価に関する業務
ある.米国ではすでに,EU では案の段階であるが,新
薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会並びにそ
医薬品申請時に使用予定量に基づいた環境リスク評価の
の調査会,医薬品 GLP 評価委員会,新医薬品添加物専
文書を提出することになっている.そこで,環境リスク
門協議に出席し,安全性の評価を行った.
評価を検討するための基礎情報として,2 つの医薬品群,
2.生物学的同等性試験ガイドライン作成委員会に参加
2005 年売り上げ高医薬品トップ 20 および新有効成分医
し,「局所皮膚適用製剤の後発医薬品のための生物学的
薬品(2004 年および 2005 年),について調査解析を行っ
同等性試験ガイドライン」及び Q&A の改訂作業,皮膚
た.米国では評価の対象が直接ヒトに投与する成分であ
適用製剤の剤形追加のための生物学的同等性試験ガイド
るが,EU では活性成分あるいは活性代謝物とされてお
ライン及び Q&A の作成作業,並びに,皮膚適用製剤の
り,希少疾病用医薬品,ビタミン,アミノ酸,ペプチド
処方変更のための生物学的同等性試験ガイドライン作成
および蛋白は除外している.この EU の条件に基づけば,
を行った.また,「後発医薬品のための生物学的同等性
今回調査した成分のおよそ半分が環境リスク評価の対象
試験ガイドライン」及び Q&A の改訂作業を行った.
となることが判明した.
3.審査管理課からの依頼業務として,日本と海外で医
d)日米欧における新有効成分医薬品の承認状況と市販
療用医薬品から,OTC に移行したスイッチ OTC 等の承
後調査・研究
認に関する情報等について調査し,我が国の承認審査と
2005 年に承認された新有効成分医薬品数は日本 17 成
の比較・分析を行った.
分,米国 20 成分,EU18 成分であった.また,2002 年∼
4.安全対策課からの依頼業務として,医療機関を対象
2005 年の間に日本と少なくとも 1 つの他の地域で承認さ
とした医薬品使用実態調査を実施し,12 医薬品の処方
れた新有効成分医薬品 53 成分のうち,2005 年までに米
せん数,処方量について調査した.今後は電子カルテ等
国との共通承認が 53 成分,EU との共通承認が 25 成分あ
の病院情報システムを用いて継続的にスタチン系薬剤の
ったが,日本と EU だけの共通承認はなかった.また米
使用実態,副作用発生数等について調査し,当該医薬品
国と EU のみの共通承認は 26 成分であった.一方,2 極
の副作用報告等との比較を行う予定である.
または 3 極での共通 79 成分のうち,日本での先行承認は
研究業績
3 成分,米国先行は 62 成分,EU 先行は 14 成分であっ
1.医薬品の安全性に関わる情報の収集・評価・解析研究
た.
a)CYP3A5 SNPs データベースの構築
2.グリメピリドの薬効発現に及ぼす 2 型糖尿病患者の
薬物動態研究者が利用しやすい CYP3A5 遺伝子多型の
背景因子に関する研究
データベースを作成するため,これまでに公表されてい
スルフォニルウレア系抗糖尿病薬グリメピリドを服用
る CYP3A5 の遺伝子多型に関する情報を網羅的に収集
している患者での血糖低下作用に与える患者背景因子の
し,すべての SNPs について統一した位置情報で表記し
影響を調べた.その結果,CYP2C9 の遺伝子多型に加え
た.さらに in vitro および in vivo での酵素活性に与える
て,投与前の HbA1c 値,スルフォニルウレア剤の使用
情報についてもできる限り収集し,薬物動態にあたえる
歴,性別が血糖降下作用に影響を与えることがわかった.
影響を推定した.
従って,これらの背景因子を有する患者ではグリメピリ
b)医薬品副作用のメカニズム研究に関する文献の調査
解析
PubMed 及び医中誌検索により,医薬品による副作用
に関連する実験的研究論文を検索し,その内容を検討し
ドの投与による低血糖症の危険性が高いと考えられた.
(Diabetes Res Clin Pract, 72, 148-154 (2006)).
3.薬効及び副作用発現の人種差に関わる遺伝子多型に
関する研究
た.1997 年以降,2005 年まで,13 薬剤の緊急安全性情
抗ヒスタミン剤やイミプラミンなどの抗うつ剤やアン
報が出され,そのうち 10 薬剤に関して,副作用に関連
ドロゲン類などのグルクロン酸抱合を担っている
する実験的研究論文が発表されていた.論文発表数は
UGT1A4 の遺伝子多型の人種間差を調べるために,日本
Troglitazone を除くと,1 報から最大 5 報であり,緊急安
人 256 人について,UGT1A4 の 5’上流域,エクソン 1 及
全性情報発出日からの時間経過とは相関はなかった.
びイントロン部分の遺伝子多型を調べ,主たる多型につ
Troglitazone の論文発表数は 29 報とその数が突出してい
いて,文献で報告されている日本人以外の結果と比較し
た.その理由としては,この薬が既に市場撤退している
た.合計 19 箇所の変異が検出され,アミノ酸変異やフ
こと及び薬効に優れた点が多いことなどが考えられる.
レームシフトを伴う新規の SNP も検出されたがいずれ
c)医薬品の環境影響評価法に関する研究
も頻度は低かった.欧米人において検出され,in vitro
医薬品は人が使用した後,未変化体または代謝物が環
実験で活性が変化すると報告されている P24T は,今回
境中に放出されるので,それらの毒性的暴露から水生生
のサンプルからは検出されなかった.一方,同じく欧米
業 務 報 告
127
人において検出され,in vitro 実験で活性が変化すると
を解析した.その結果,緊急に改正すべき事項はなかっ
報告されている L48V は日本人においても検出され,そ
たが,一部機序等の記載がないものも見られた.
のアレル頻度は約 13 %であった.両多型の頻度は欧米
b)医薬品の薬物動態相互作用の評価系確立に関する研究
人の頻度の報告値とは異なり,また,ハプロタイプにも
医薬品の相互作用に影響を及ぼす CYP3A4 などの誘導
人種差があると考えられた.
現象を評価するための in vitro アッセイを構築すること
4.患者個別化薬物治療のための遺伝子タイピング法及
を目的とした.ヒト肝癌由来培養細胞株 HepG2 に,核
びメタボロミクス的手法の開発に関する研究
内受容体の CAR,VDR,PXR を種々の組み合わせで共
薬物代謝の約 1/3 を担っている CYP3A4 の個人間変動
発現させ,CYP3A4 のプロモーター領域を用いたレポー
は大きく,薬物を投与する前に個人の CYP3A4 の活性レ
タープラスミドで転写活性を測定した.その結果,これ
ベルを予測することは困難であるため,メタボノミクス
らの受容体はリガンド存在下で相加的に CYP3A4 遺伝子
的手法により CYP3A4 の活性レベルを事前予測できるバ
の転写を活性化したが,リガンド非依存下では PXR と
イオマーカーを探索する方法を検討した.モデルとして,
VDR は,CAR による CYP3A4 遺伝子の転写活性能を抑
肝臓における CYP3A の発現レベルを直接測定できるラ
制することが明らかとなった.
ットを対象に,PCN 処理を行ったラットとコントロー
c)薬物トランスポーター遺伝子 MDR1 の発現調節に関
ル・ラットの尿中の代謝物を HPLC/TOF − MS により分
する研究
離し,主成分分析等の多変量解析を行い,メタボノミク
甲状腺ホルモンによる MDR1 遺伝子の発現誘導を大
ス的手法により CYP3A 活性の高い処理群と対照群とを
腸癌由来の株化細胞である LS180 細胞を用いて解析し
識別できることが確認された.
た.甲状腺ホルモンによる早い応答性から,MDR1 の発
5.薬物応答予測プロジェクトにおける研究
現誘導は甲状腺ホルモンによってダイレクトに転写レベ
a)5FU,イリノテカン,ゲムシタビンの PK/PD と遺伝
ルで行われていることが示唆された.
子多型との関連解析
7.重症薬疹に関する研究
5FU の抗腫瘍効果及び副作用発現と TYMS
重症薬疹発症と関連する遺伝子マーカーの探索研究を
(thymidylate synthase)の遺伝子多型との関連解析,イ
開始するために,文献調査を行うとともに,プロトコー
リノテカンの薬物動態,抗腫瘍効果及び副作用発現と
ルを作成し研究倫理申請を行い,症例集積のための基盤
UGT1A1,UGT1A7,及び UGT1A9 のハプロタイプとの
整備を開始した.
関連解析並びにトランスポーター ABCG2 の遺伝子多型
8.化学物質のリスク評価に関する研究
との関連解析,ゲムシタビンの薬物動態,抗腫瘍効果及
a)6 種の化学物質に対する新生児ラットの感受性解析
び副作用発現と DCK 及び hENT1 の遺伝子多型との関連
に関する研究
解析を行った.
2 −クロロフェノール,4−クロロフェノール,p−(a,a −
b)オキサリプラチンの臨床試験のための基盤整備
ジメチルベンジル)
フェノール,
(ヒドロキシフェニール)
オキサリプラチンの PK/PD と遺伝子多型との関連解析
メチルフェノール,トリチルクロライド,1,3,5 −トリヒ
を行うための基盤整備として,臨床試験のプロトコール
ドロキシベンゼンの新生児ラット感受性を若齢ラットと
の作成及び血漿中薬物濃度の測定のための分析法の確立
比較したところ,殆どの場合,新生児が若齢より 2 ∼ 5
を行った.
倍高感受性であった.例外として,トリチルクロライド
c)CYP2C9 と CYP2C19 の新規 SNPs の探索と機能解析
については若齢ラットの方が新生児ラットよりも明らか
抗糖尿病薬グリメピリド服用患者での CYP2C9 および
に 感 受 性 が 高 い と い う 結 果 が 得 ら れ た .( C o n g e n i t
CYP2C19 の遺伝子多型を探索し,新規に見いだした 6 種
Anom, 45, 137-145 (2005)).
類の遺伝多型については組換えタンパク質を作成してジ
b)2 種のブチルフェノールに対する新生児ラットの感
クロフェナクとグリメピリドを基質として酵素活性を測
受性解析に関する研究
定した.
2−tert−ブチルフェノールと 2,4−ジ−tert−ブチルフェノ
6.有害事象に関わる薬物動態相互作用に関する研究
ールの毒性発現は新生児と若齢ラットで類似しており,
a)グルクロン酸転移酵素を介した医薬品相互作用に関
前者は中枢神経抑制作用が,後者はそれに加えて肝及び
する文献情報と添付文書情報の比較研究
第二相薬物代謝酵素の代表として,グルクロン酸抱合
腎毒性の発現が見られた.これら 2 物質に対する新生児
感受性は 4 ∼ 5 倍高い値であった.(Congenit Anom, 45,
酵素について,添付文書の記載状況を日本,米国,英国
146-153 (2005)).
について調査し,併せて,グルクロン酸抱合を介しての
9.その他の研究
薬物相互作用についての公表研究文献を収集し,グルク
a)メチロンの代謝経路と代謝物に関する研究
ロン酸抱合反応を介しての薬物相互作用についての情報
メチロンは,麻薬及び向精神薬取締法で規制される
128
国 立 衛 研 報
第 124 号(2006)
MDMA,カチノンあるいはメトカチノンに類似した構
んだ.JICA 支援では,平成 17 年 5 月に JICA 主催の「日
造を有する化合物で,覚せい剤の代替物として乱用され
中韓」国際 GLP シンポジウムが開催され,以て医薬品
ている.メチロン服用後のヒトにおける代謝物を推定す
の安全性に関する技術指導プロジェクトが終了し,現地
るために,肝ミクロゾーム,ヒトの肝代謝酵素を発現さ
の金子豊蔵プロジェクトリーダーが無事帰国した.
せた昆虫細胞ミクロゾームを用いて,in vitro 代謝実験を
2)の食品・食品添加物関連については,まず,平成
行った.また,メチロンの代謝に関与する酵素を同定す
17 年度の食品安全フォーラム(長尾 拓部会長)を安
るために,P450 −GloTM アッセイを行った.P450 −GloTM
全センターが企画し,食品関係各部の協力により,11
アッセイにより,メチロンは CYP2D6 による代謝を最も
月 29 日長井記念ホールにて盛会に終了した.食品分野
強く阻害することから,主として CYP2D6 により代謝を
に於ける安全措置については,安全センターの各部長は
受けることが推定された.肝ミクロゾーム及び CYP2D6
専門研究者として,食品安全委員会の専門部会にそれぞ
を発現させた昆虫細胞ミクロゾームによる代謝実験の結
れ所属して,引き続き食の分野に於ける安全性面での援
果,代謝物として N −脱メチル体(2 − amino − 1 −[3,4 −
助に深く貢献している.食品・食品添加物の安全性評価
methylenedihydroxyphenyl]− propan − 1 − one)及びメチ
としては,オゾケライト,ウルシオウなど 10 品目につ
レンジヒドロキシ部分の開裂と脱メチルの両者が起きた
いて検討が行われ,香料については,ピラジン類 9 品目
代謝物(2 − amino − 1 −[3 − methoxy, 4 − hydroxyphenyl]−
を括ってそれら個別の検討を行った.平成 15 年 5 月 30
propan−1−one)が同定された.
日以来 3 年をかけて準備されてきた残留農薬規制のため
b)ファーマコゲノミクスの動向調査
のポジティブリスト制への移行については準備が終了し
医薬品の開発や使用におけるファーマコゲノミクスの
11 月 29 日に官報に収載され,この程平成 18 年 5 月 29 日
利用に関する情報の収集・整理を行った.CIOMS(国
をもって施行の運びとなった.食品分野では,昨年度の
際医科学協議会)のファーマコゲノミクスワーキンググ
スギヒラタケに起因死亡事故の解明はついていないが,
ループ報告書(Pharmacogenetics-Toward improving
今年は特保や健食分野で,アガリクス属キノコや,ダイ
treatment with medicines)の翻訳を行った.
ズイソフラボンなどの,摂取法の如何によって危惧され
る健康障害の可能性が取り上げられた.
3)の農薬・残留農薬関連での安全性評価業務(いわ
安全性生物試験研究センター
ゆる農薬安評)は,一昨年度より食品安全委員会の所掌
に移行し当・安全センターのメンバーは引き続きこれに
安全性生物試験研究センター長
井 上 逹
日夜,協力している.また忌避剤としてのディートが検
討品目として浮上した.
安全センターの試験・研究業務は,1)医薬品関連
4)の生活化学物質関連では,平成 15 年 4 月より化審
(麻薬,劇毒物などの物質,GLP の審査などを含む),2)
法評価を経済・環境・厚労の三省合同で審査している
食品・食品添加物関連,3)農薬・残留農薬関連,4)生
が,9 月 30 日既存化学物質の審査がはじめて公開された
活化学物質を含む新規ならびに既存の諸々の化学物質に
ほか,蓄積性,分解性や変異原性の(Q)SAR 予測の試み
関わる安全性評価(リスク・アセスメント)ならびにそ
がはじまった.また,2 −(2H − 1,2,3,−ベンゾトリアゾー
れらの安全性管理(リスク・マネジメント)に関連する
ル−2−イル)−4,6−ジ−tert−ブチルフェノールが化審法第 1
諸課題からなる.
種特定化学物質に指定された.また化学物質の安全性を
1)の医薬品関連については,安全センターは内部審
巡っては,グローバルハーモナイゼーションシステム
査の形で協力してきたが,平成 16 年 4 月以来,医薬品総
(GHS)への取り扱い基準の国際化への準備が進んでい
合機構の審査担当各部門に協力して事前審査等に参画し
る他,ナノマテリアルの安全性評価については,日本学
ている.GLP の審査については,これまでの医薬品安全
術会議や日英会議など国際間協調討議が進み,省際研究,
に加えて,医療機器の審査がはじまった.医薬品審査国
厚生労働科学研究なども進行中であり,当センターはそ
際協調に関する研究活動では,S8 免疫毒性試験ガイド
の中心的役割を果たしている.内分泌かく乱化学物質研
ライン(Step4 文書)が最終段階に達した.医薬品につ
究関連では,OECD との協力活動の中で本邦の 1 世代試
いては,欧米日間の医薬品許認可要件に関するいわゆる
験の提案が米国などとの共同研究として進んでいる.
ICH の安全性分野の見直し討議が来年度より開始の見通
調査業務としては,種々の国際機関(ICH, OECD,
しとなりその準備が進んでいる.他方,医薬品の環境影
JECFA, JMPR, IPCS 等)での各々の行政関連国際活動に
響リスク評価手法に関する ad hoc 調査は終了し,平成
対応したリスクアセスメント業務が行われている.
17 年度より正規研究班が発足している.VCJD について
OECD における内分泌かく乱関連(菅野毒性部長)や,
は,日本人症例の発生に伴って輸血等に関する対応が進
皮膚粘膜刺激性試験(大野副所長),発生神経毒性試験
129
業 務 報 告
法の検討(江馬評価研究室長),遺伝子改変動物を用い
尚,すでに毒性部にトキシコジェノミクス室の新設が認
た遺伝毒性試験法の検討(能美変異遺伝部室長)など,
められており新室長の選考も始まったので,18 年度半
その都度の検討課題は多岐にわたる.WHO/IPCS と
ばには再び 15 室体制が回復する見通しである.安全セ
OECD は Joint でトキシコゲノミクスの化学物質の安全
ンターの組織については,頭記のように 2 室増が認めら
性へのマイクロアレイなどゲノム科学の利用の検討を始
れたものの,変異遺伝部の 1 室減や毒性部動物管理室の
め,これへの対応も積極的に進めている(センター長・
省令室化,総合評価研究室の増員などが,依然としてセ
毒性部長).ICH(医薬品等国際ハーモナイゼイション
ンターの希求する将来へ向けての課題となっている.
促進事業)に関しては,本年度から引き続き新たな厚生
研究交流等の招聘行事について経時的に主なものを列
科学研究:医薬品等国際ハーモナイゼイション促進研究
挙すると,ニューヨーク州立大学 Stony Brook 校の Noy
推進班が発足し,その安全性部門として,発がん性
Rethidech 博士(12/13),米国 CDC の毒物疾病登録機構
(S1B),遺伝毒性(S2B),安全性・一般薬理試験(S7B),
(ATSDR)の Bruce Fowler 博士(3/19 ∼ 31,23 日来所),
境界領域の非臨床試験と臨床試験開始のタイミング
(M3)などの 4 分野について,ガイドライン作成等専門
家会合の開催・討論が新たに始まった.
中国実験動物学会の Zhao Ji−Xun 博士と Zhong Yang−He
博士(5/18)がそれぞれ来所した.
当センターからの海外出張については,今期も厚生労
当・安全センターの試験・研究・調査の各業務の目的
働省・文部科学省等の関連予算による,種々の国際機関
は一言にしていえば,諸種化学物質の安全性評価である.
での行政関連会議(ICH, OECD, JECFA, JMPR, IPCS 等)
このため安全センターの各部では,昨年も記したように
あるいは各種学術関連集会等に対して,積極的な安全性
先端技術の導入をも含む安全性評価手法の改善の努力が
センターを構成するメンバーの参加がなされた.それら
不断に続けられている.例えば cDNA マイクロアレイを
については各部の報告に記載されるので省略する.なお
応用した一般化学物質に標的をあてたトキシコゲノミク
センター長は,OECD の内分泌かく乱関連の会議(4/3
スについては,2001 年以来国際シンポジウムを主催し
∼ 7, Washington,DC,および 4/24 ∼ 29,Sundbyberg,
てきたが,今回はハワイのカウアイ島にて日米シンポジ
Sweden)へ出張した.また,中国への JICA 援助終了シ
ウムを開催し,これにて一応の終了とした.同プロジェ
ンポジウムのために北京へ(5/22 ∼ 26),韓国リスク解
クト研究は 3 年目を終了し,継続中である.あらたにナ
析センターの開所式記念シンポジウムへの出席と講演の
ノテクノロジーに関する検討もはじまっている.
ためにソウルへ(7/10 ∼ 12),その他,国際毒性学会連
最後に安全センターの人事と研究交流等の行事につい
ての特筆すべき点として,室人事ながら 11 月 1 日付けに
盟事務局の活動など種々の国際学会活動のためそれぞれ
出張している.
て発令された新規試験法評価室の発足を特記しておきた
い.これは,かねてより要求していた本邦における代替
毒 性 部
試験法のバリデーション評価(JaCVAM)のための核と
なるべき担当室であり,歴史的に大きな意義をもつもの
部 長 菅 野 純
であり,当センターとして同室がかかえる世界代替法会
議主催への協力など努力を傾けてゆきたい.その他,降
矢 強客員研究員の実験動物学会功労賞の受賞,7 食品
概 要
薬品安全センターが創立 30 周年を迎えたこと,などが
安全性生物試験研究センター毒性部の所掌業務は,医
注目される.尚,昨年度は部長・室長における定年退官
薬品,医薬部外品,化粧品,医療機器又は衛生材料,毒
等の人事はなかった.
物・劇物,農薬,殺虫剤,家庭用品,容器包装等の生活
以上,平成 17 年 5 月末現在のセンターの構成は,4 部,
関連化学物質,食品や食品添加物などに関する安全性評
1 省令室で,全室数は 1 昨々年度の毒性部における 1 減
価のための毒性分野の諸試験,及び実験動物の開発と飼
に引き続き変異遺伝部細胞バンクが基盤研へ移行したこ
育管理,並びにこれらに必要な研究,時宜に応じた安全
とにより 14 室となったが,前述のとおり 11 月 1 日薬理
性調査・リスクアセスメント,毒性発現機構の解明と安
部に新規試験法評価室が発足し小島 肇氏が着任したの
全性予知技術の開発のための基盤研究,並びに必要な毒
で,センター長 1,部長 4,省令室長 1,室長 14,主任研
性試験法開発研究,等である.厚生労働省との連携のも
究官 20,研究員 7,動物飼育長 1 で,客員研究員を合わ
と,5 室体制でこれらの業務を遂行している.
せると総計 59 名である.この他,協力・流動研究員 11,
人事面では,平成 17 年 7 月 1 日付にて毒性部主任研究
研究生・実習生 10,および,技術・事務補助員 14 の他,
官として種村健太郎博士を迎えた.平成 17 年 4 月 1 日付
31 名の賃金職員が在籍する.安全センターは,人事の
にて漆谷徹郎博士(同志社女子大学薬学部教授)及び小
凍結が解除され徐々に,欠員の補充がなされつつある.
野敦博士(医薬基盤研究所基盤研究部出向)を客員研究
130
国 立 衛 研 報
第 124 号(2006)
員に,水川裕美子博士(同志社女子大学薬学部助手)を
シンポジウム「第 25 回環境ハロゲン化有機汚染物質と
協力研究員として迎え,引き続き研究協力を仰ぐことと
残留性有機汚染物質」(8 月 21 ∼ 26 日,カナダ・トロン
なった.また,高橋芳樹博士(大阪支所基盤研究第二プ
ト)に参加し発表を行った.高橋雄主任研究官,北嶋聡
ロジェクトチーム)が併任解除となった.山本雅也主任
主任研究官,及び安彦行人研究員は第 15 回国際発生生
研究官は,厚生労働省医薬食品局審査管理課化学物質安
物学会(9 月 3 日∼ 7 日,オーストラリア・シドニー)
全対策室化学物質審査官併任が任ぜられた.中国動物実
での発表のため出張した.また,五十嵐勝秀主任研究官
験学会より李根平氏らの訪問を受けた(10 月 17 日).独
はキーストン分子細胞生物学シンポジウム(組織特異的
立行政法人農薬検査所からの本年度の研修には,村上カ
核内受容体)(9 月 18 日∼ 23 日,米国・ブリッケンリッ
ヨ氏が来所した(9 月 12 日∼ 12 月 9 日).尚,非常勤,
ジ)および,キーストン分子細胞生物学シンポジウム
賃金職員等として,勝紀子事務補助員が退職(10 月 31
(発生におけるエピジェネティクスとクロマチン再構成)
日付)し,その後任に菊池よし子氏が着任した(11 月 1
(1 月 19 日∼ 25 日,米国・キーストン)に出席し発表及
日付).吉木健太技術吏員が退職(9 月 8 日付)し,辻昌
び情報収集を行った.
貴氏が入所(9 月 5 日)した.国外から,Bruce Blumberg
試験業務
博士(カリフォルニア大学 Irvine 校,11 月 21 日∼ 22 日)
1.既存化学物質の毒性試験
を招聘し共同研究の継続を確認した.また,Jack
個別的な試験の実施はなかったが,昨年度から開始し
Raynolds 博士(Pfizer,10 月 5 日),Bruce A. Fowler 博
た,未検討の多数の既存化学物質を可及的速やかにより
士(Agency for Toxic Substances and Disease Registry,
正確,安価に評価するための手法として期待される「化
3 月 23 日)が来訪し研究交流を行った.
学物質リスク評価の基盤整備としてのトキシコゲノミク
業務関連での海外出張では,菅野純部長は,ゴードン
スに関する研究」(厚生労働科学研究費)を継続した.
リサーチカンファレンス“Toxicogenomics”(6 月 5 日∼
「化学物質の経気道暴露による毒性評価手法の開発,
10 日,米国・ニューハンプシャー州),第 5 回世界動物
高度化に関する研究」(厚生労働科学研究費)を開始し,
実験代替法学会(8 月 21 日∼ 24 日,ドイツ・ベルリン),
シックハウス症候群を考慮した極低濃度ホルマリンの吸
第 9 回国際環境変異原学会サテライトシンポジウム
入暴露実験を開始した.
“Toxicogenomics”(8 月 29 日∼ 9 月 2 日,米国・ハワイ)
2.食品及び食品添加物の毒性試験 への出席と発表,SETAC workshop(9 月 18 日∼ 9 月 21
健康食品の安全性に関して,プロポリス,セイヨウオ
日,米国・ミシガン州),韓国 FDA/NITR 国際シンポジ
トギリソウについて,ラットによる 12 ヶ月間の慢性毒
ウ ム ( 1 0 月 1 1 日 ∼ 1 2 日 , 韓 国 ・ ソ ウ ル ), 第 2 回
性試験を行っている.植物由来の健康食品について,ラ
CASCADE 年次総会(2006 年 3 月 28 日∼ 31 日,フラン
ットによる中期多臓器発がん性試験を実施した(食品安
ス・サンマロ)に於ける招待講演のほか,Juergen
全部基準審査課新開発食品保健対策室)
.
Borlak 博士(フラウンホーファー研究所教授)(8 月 19
食品添加物については,既存添加物ジャマイカカッシ
日∼ 20 日,ドイツ・ベルリン),Ilya Shmulevich 博士
ア抽出物の長期毒性試験及び国際的に汎用されている香
(システム生物学研究所教授)(9 月 16 日∼ 17 日,米
料 13 品目についての 90 日試験を実施した.また,5 品
国・シアトル)の研究所訪問を行った.OECD/WHO/
目についての試験を開始した(食品安全部基準審査課)
.
IPCS 関連では WHO/IPCS 癌リスク評価に関する会議
3.医薬品及び医用材料の安全性に関する試験
(4 月 21 日∼ 23 日,英国・ヨークシャー州),及び第三
1)毒・劇物指定調査のための毒性試験
回 VMG − NA 会合(ヴァリデーションマネジメントグル
3 化学物質についてラットにおける急性経口毒性試験
ープ/非動物試験)(12 月 14 日∼ 15 日,フランス・パ
及び急性経皮毒性試験および急性皮膚刺激性試験を実施
リ)に出席し,本邦の現状について報告するとともに当
した.また 2 物質について急性毒性に関する文献調査を
該研究についての検討を重ねた.その他,平林容子第四
行った.その結果を報告した(医薬食品局審査管理課化
室長は,ダイオキシン 2005(8 月 20 日∼ 26 日,カナ
学物質安全対策室).
ダ・トロント)への出席と発表,また,国際シンポジウ
調査業務
ム「造血・悪性腫瘍及び放射線応答に関する病理生理・
1.化学物質及び食品などによる健康リスク評価 分子生物学」(5 月 8 日∼ 14 日,米国・ニューヨーク)
1)内分泌関係
における招聘演者としての出席・講演を行った.高木篤
化学物質の内分泌かく乱作用を評価するための確定試
也第三室長は,FAO/WHO 合同残留農薬専門家会議(9
験としての毒性試験法は未だ確立されておらず現在,
月 20 日∼ 29 日,スイス・ジュネーブ)のため出張した
OECD などの国際機関との連携を取りつつ,あるいは,
ほか,第 45 回米国毒性学会学術年会(3 月 5 日∼ 9 日,
リードカントリー・リードラボラトリーとして,内分泌
米国・サンジエゴ)に参加し発表を行った.また,国際
かく乱化学物質(EDCs)スクリーニング法の開発・評
業 務 報 告
131
価プロジェクトの展開に参与してきている.High
て討議を行った.また,農薬等の一律基準と加工食品基
Through Put Screening(HTPS),げっ歯類子宮肥大試
準及び急性暴露評価に関する研究の分担研究として,残
験,Hershberger 試験等の高次 Screening 試験などを含
留農薬等の急性参照用量(Acute RfD)に関連する調査
む諸試験を米国 EPA や他の研究機関と協力体制のもと
研究として,米国 EPA における Acute RfD 設定のための
に,化学物質の内分泌かく乱メカニズムに着眼したスク
ガイダンスについて情報を収集した.
リーニング手法の開発を推し進めている.特に子宮肥大
6)ナノマテリアルの安全性評価に関する調査研究
試験については,その OECD テストガイドライン化に
ナノマテリアルの健康影響の問題について国内及び,
向けてのピアレビューの最終段階を終え,ガイドライン
米国,EU を始めとする諸外国に於いて実施されている
作成作業に入った.
各種プロジェクトの活動及び報告書作成等の取り組み状
内分泌かく乱作用は受容体原性毒性をその特徴とし,
一般的に従来の毒性学の用量反応パターンが必ずしも当
況を調査するとともに,ナノマテリアルの投与経路と体
内分布に於ける基礎的検討を行った.
てはまらないものであり,この特性において低用量問題
研究業務
は内分泌かく乱作用解明の核心問題である.当研究所は,
1.毒性試験法の開発に関する実験的研究
これに関する研究を継続している.又,厚生労働省「内
1)化学物質リスク評価の基盤整備としてのトキシコゲ
分泌かく乱化学物質の健康影響に関する検討会」におい
ノミクスに関する研究
て,スクリーニング/テスティングに関するスキーム作
日本におけるポストゲノム毒性学のセンター的役割を
りに際しての科学的進言を行ってきたが,本年度は詳細
担うべく,基礎的研究から応用研究開発まで幅広い活動
試験の概念的プロトコールとして「げっ歯類生涯試験」
を行っている.既に内分泌シグナルや発生・分化,発が
を含む「拡張試験スキーム」の承認を受け,中間報告追
んにおける遺伝子発現プロファイルを得,新たに見いだ
補その 2 の作成作業を行った.また,厚生労働科学研究
された関連遺伝子情報を基に基礎的研究を行っている.
費による研究において,実際に低用量作用を検出する系
また並行して既知毒物の情報を元に,今後問題になりう
の検討を進めた.
る未知の新規毒物に充分対応できる全ゲノムを志向した
2)タール色素
マイクロアレイを用いた毒物検査解析システムの開発を
「タール色素」に関する安全性確保の観点から,「黄色
検討してきた(環境公害予算).
201 号」並びに「赤色 223 号」に関し,実際にマウスに
平成 17 年度は,多数の既存化学物質を可及的速やか
投与し,遺伝子発現変動の観点からエストロジェン様生
により正確,安価に評価するための基盤開発研究「化学
体影響の有無を検証した.その結果,両化合物ともに高
物質リスク評価の基盤整備としてのトキシコゲノミクス
用量でもエストロジェン様活性を示さないことが示唆さ
に関する研究」(厚生労働科学研究費)を継続的に推進
れた.
した.これは,網羅的遺伝子発現プロファイリングを基
3)化学物質の安全性評価
にした化学物質トキシコゲノミクスデータベースを構築
化学物質審査規制法に基づき産業用途などに用いられ
することにより,インフォマティクス技術を活用した化
ている化学物質のうち,これまで我が国で製造,輸入が
学物質の安全性評価の為の,より迅速,正確且つ安価な
行われたことがない新規化学物質,または生産量が多く,
評価システムを構築することを目的とする.マイクロア
これまでに十分な安全性評価が行われていない既存化学
レイを用いた形質非依存型トキシコゲノミクスのプロジ
物質について,ラットにおける 28 日間試験及び簡易生
ェクトとして,従来にないデータ標準化法である
殖試験の結果より毒性の有無と無影響量をもとに,指定
Percellome 手法を用いて,平成 17 年 4 月から平成 18 年 3
化学物質や特定化学物質に相当するかについて安全性評
月までに 27 化合物を加え,計 79 化合物についての実験
価のための調査を行った.
を実施した.また NTT コムウェア・日本 NCR と共にデ
4)規制対象物質の GHS に基づく危険有害性分類事業
ータベース構築に関わるシステムを立ち上げ,その第四
GHS(化学品の分類および表示に関する世界調和シス
段階を終了した.現在,アンスーパーバイズドクラスタ
テム)の国内実施に向けた基盤整備として国が実施する
リングの解析手法が 2 種類稼働し,さらには複数化合物
約 1500 物質の分類に際しての急性毒性,特定標的臓
間で同期発現する遺伝子群抽出手法の基本アルゴリズム
器/全身毒性の項目について,実際の分類作業を検討し,
の実装を完了した.また,経気道暴露や経胎盤暴露によ
分類の指針を作成した.
る影響を含む,より広い対象を解析するための手法の開
5)残留農薬の安全性評価
発を行い,解析を開始した.経胎盤暴露では,化学物質
世界各国で使用されている農薬についての安全性評価
非投与野生型胚・全胚における,網羅的遺伝子発現変動
のため 2005 年度はスイス・ジュネーブの WHO 本部で開
データベースの構築を検討した.加えて,モデル発生毒
かれた FAO/WHO 合同残留農薬専門家会議(JMPR)に
性物質の具体的な適用を試み,その解析に着手した.
132
国 立 衛 研 報
また,臓器内の遺伝子発現部位の可視化をハイスルー
第 124 号(2006)
応答に関する研究(学振科研補助 基盤研究 C)
プット性を以て実施し,遺伝子発現の生物学的意義の解
これまで,酸化的ストレス関連分子としてのチオレド
釈 を 形 態 学 的 に 支 援 す る ハ イ ス ル ー プ ッ ト in situ
キシン,異物代謝関連分子としてのアリールハイドロカ
hybridization(ISH)システムの立ち上げ準備を行った.
ーボン受容体(AhR),更には p53 などの遺伝子欠失並
2)複合的に作用する毒物活性の評価系開発
びに過剰発現動物における生体応答遺伝子態様を検討す
複数の毒物が同時に作用する環境における毒性評価法
ることで,野生型(WT)動物で検出されなかった,
の開発を検討する.平成 17 年度は複合毒性の分子メカ
WT 動物における恒常性維持機構の背景に隠れて潜む遺
ニズム評価の基本技術として,各条件のマイクロアレイ
伝子の動きが導き出されることを明らかにしてきた.こ
解析データから同期して発現する遺伝子および同期しな
うした成果に基づいて,特に酸化的ストレスに焦点を当
い遺伝子の機能クラスタを抽出し,これらの発現相関を
て,さらに関連する生体異物応答に関与する分子種の解
解析評価する手法の開発を検討した.
明を,チオレドキシン遺伝子変異マウスを駆使して行っ
2.発がん性研究や幹細胞系を含む分裂細胞系関連の研究
た.
1)化学物質や放射線による細胞障害機構に関する研究
4)生物由来の医療機器に関わる国際的調和に関する研
(文科省・国立機関等原子力試験研究,特研・遺伝子発
究−埋設型医療機器素材の安全性評価の再評価と国際調
現班,学振科研補助 基盤研究 C)
和(厚生労働科学研究費)
造血細胞は,未分化な造血前駆細胞からさまざまな分
本研究課題は整形外科,循環器,口腔外科領域等にお
化系列の細胞を含む.このため,末梢血をモニターする
いて,人体に埋設される生体由来を含む種々の人工材料
といったことだけでは,前駆細胞に限局した潜在性の障
の安全性に関する従来の動物実験の問題点を見直すこ
害や,前駆細胞への障害性の波及度を予知することは困
と,および,可能性としての「細菌共存環境」がげっ歯
難である.ここでは cDNA マイクロアレイを用いて,考
類特有の異物好発がん性の誘因であることを検証するこ
えられる障害性の可能な限り広範な対象を念頭に置いた
とを目的とする.これにより,今後の埋設物安全性評価
網羅的な遺伝子発現を把握することによって,一見する
の正確性の向上が期待される.17 年度においては無菌
と毒性指標とは思われないような通常の遺伝子発現を若
飼育室を整備し,無菌マウスに医療用埋設材料の移植手
干上回る(下回る)レベルの包括的な遺伝子発現影響を
術を実施し,無菌環境下あるいは非無菌環境下で長期飼
毒性発現スペクトラムとして把握し,これらを通じてメ
育を行い,その発癌率を比較する実験を開始した.
カニズムや標的の評価も視野に入れた,これまで見落と
3.胎児,新生児,子供の健康に関する研究
されがちであった多面的な毒性の評価を可能とする予知
1)胎児・発生障害に関する基礎的研究
技術を確立するための解析を進めている.化学物質とし
a
ては,明らかな遺伝毒性物質であるところのベンゼンの,
Notch シグナル系及び分子時計との関係の遺伝学的解
野生型マウスにおけるエピジェネティックな発がん機構
析,Notch シグナル系遺伝子を発現する新規ノックイン
と,p53 欠失マウスでの遺伝毒性発がん機構という,特
マウスの解析を行った.Dll3 ノックインマウスでは
体節形成に必須の転写因子 Mesp2 の役割について,
異な白血病発症機構に着目し,また放射線障害としては
Mesp2 欠損に伴う体節形成異常,パターン形成異常の多
ガンマ線の全身暴露後の,末梢血数では完全に回復する
くが回復すること,この際 Mesp1 の発現レベルが変化
ものの,幹細胞数では明らかにその遅延性障害が見いだ
していること等がわかった.
されるポイントを中心に,既に報告の見られる造血幹細
s
胞特異的発現遺伝子リストと照合しつつ,特に細胞周期
いて,遺伝子発現制御に関わるゲノム上の小配列(エン
関連分子に焦点を当てて解析を進めた.
ハンサー)の同定と解析を行った.体節特異的に発現す
マウスのトランスジェニック胚や生化学的手法を用
2)個体レベルでの造血幹細胞動態解析法(BUUV 法)
る転写因子である Mesp2 遺伝子の発現が,Notch シグナ
の開発に関する研究(特研・遺伝子発現班,文科省・国
ルによって転写因子 Tbx6 依存的に制御されていること
立機関等原子力試験研究,学振科研補助 基盤研究 C)
本 BUUV 法を用いた造血幹細胞動態解析により,以下
2 点を明らかにした.a半年以上細胞周期に入らない
を見いだした.
d
毒性発現メカニズムに支えられた新たな発生毒性評
価系を確立する目的で,心臓中胚葉形成に必須である転
dormant な分画が存在すること.s酸化的ストレス耐性
写因子 Mesp1,Mesp2 ダブル欠損胚(dKO 胚)をモデ
モデルマウスとしてのチオレドキシン過剰発現マウスの
ル胚として用い,発生毒性に関わる遺伝子発現変動解析
未分化幹細胞の細胞動態が定常状態では抑制され,分化
を野生型胚との比較により検討し,その技術的妥当性を
型前駆細胞ではむしろ急峻に回転していることを明らか
示した.さらにこの技術の応用として,Mesp1,Mesp2
にした.
の標的分子の探索にも ISH によるスクリーニングをはじ
3)遺伝子改変動物を用いた発がん特性を含む生体異物
めとして着手した.
業 務 報 告
2)化学物質による子どもの健康影響に関する研究
a
133
(HeLa cell)を用いたエストロゲンレセプター a,b 受容
化学物質による子どもへの健康影響に関する研究を
体活性検出系および CHO 細胞を用いたアンドロゲン受
立ち上げるために,マウス胎児発達に伴う遺伝子発現変
容体,甲状腺受容体活性検出系を開発し,ERa,ERb 系
化のデータベース構築に着手し,胎児神経幹細胞に化学
につき in silico 計算により活性が予測された化合物を中
物質を暴露させた際の影響を解析した.アザシチジンを
心に各 71 物質,AR および TR 系につき,それぞれ 50 物
妊娠マウスに投与し,胎児脳における網羅的遺伝子発現
質の測定を実施した(厚生労働科学研究費)
.
を解析した.
g
s
本年度より開始された「化学物質による子どもへの
健康影響に関する研究」研究班(厚生労働科学研究費)
内分泌かく乱化学物質の神経系分化に対する影響を
検討する目的で,マウス胎児脳細胞を分離・初代培養
(ニューロスフェア培養)して得られる神経幹細胞を対
への分担研究として,化学物質の大人への影響評価結果
象とした解析を,DNA マイクロアレイ等を用い継続して
を子どもへの影響評価に外挿するための研究を実施し
いる.特に,Bisphenol A の影響について解析を始めた.
た.離乳直後個体へのヒドロキシクエン酸影響を網羅的
h
遺伝子発現解析した.
エストロゲン受容体のスプライシングバリアントの機能
d
エストロゲン受容体の生体機能に関する知見,特に,
化学物質による子どもの神経系への影響に関する研
を個体レベルで調べ,内分泌かく乱化学物質の作用機序
究を遂行する目的で,主に離乳から成熟までのマウスの
解明の一助とするため,エストロゲン受容体遺伝子改変
情動−認知系行動を解析するためのマウス行動解析系を
マウスを作製し,スプライシングバリアント発現パター
構築した.
ンの改変による生体影響を調べている.
4.恒常性維持機構に関わる内分泌系・免疫系・神経系に
j
表面プラズモン共鳴高速分析法:核内受容体作用物
関する研究
質による生体標的分子相互作用への影響の解析と評価手
1)薬物乱用と薬物依存性の強化効果の修飾並びに薬物
法の開発では,SPR バイオセンサーを用いた核内受容体
依存性評価法に関する基礎的研究
相互解析系の拡張により,化合物特異的な受容体−共役
アカゲザルによる胃内薬物自己投与試験法の技術改善
因子間の相互作用変化と生体作用との関連解析にむけた
と薬物精神依存サルの作製・維持を引続き行った.また,
化合物測定を進めるとともに,相互作用をより網羅的に
依存性薬物を単回投与したサルの血液試料を用いてプロ
解析する手法の検討を行った(厚生労働科学研究費).
テオミクス解析手技を行った用いた血液解析を検討した.
k
2)内分泌かく乱化学物質の作用機序と検出系の確立に
価のため,これまでにエストロゲン受容体 a,b(ER −
関する研究
a,b)リガンド結合体の立体構造解析に基づくドッキン
a
内分泌かく乱化学物質による遺伝子発現変動パター
グモデルを構築して結合自由エネルギー計算により約 2
ンを網羅的に解析する基盤整備として,マウス雌につい
万化合物の in silico スクリーニング計算により ER − a,b
て生後発達に伴う卵巣,子宮の遺伝子発現値を経時的か
に対する結合活性値予測を行った.また,パスウェイス
つ網羅的に取得しデータベース化した.その結果,卵巣
クリーニング系構築のため核内受容体リガンドにより変
3D − QSAR :内分泌かく乱化学物質の計算探索と評
機能に関わる遺伝子で ER beta と同様の発現パターンを
動する遺伝子ネットワーク解析を行うため,生物情報統
示すものが多いことが判明し,生後発達期の卵巣に於け
合プラットフォーム KeyMolnet を用いて estrogen
る ER beta の重要性が示唆された.
receptor (ER), dihydrotestosterone receptor (DHTR),
s
平成 16 年度に行った「CD−1 マウス周産期に於ける
thyroid hormone receptor (TR) により制御されることが
低用量 DES 暴露が,思春期 DES 投与により遅発性に雌
報告されている遺伝子の発現を異なる時系列,用量に対
性生殖器に及ぼす影響の検討」の実験データを詳細に解
して観察した(厚生労働科学研究費).
析した.また,母マウスを交配前から離乳時まで一般飼
l
料あるいは phytoestrogen low diet で飼育し,雌性仔の
性評価系を確立する目的で,オープンフィールド試験,
多卵性卵胞の発生を精査した.
明暗往来試験,高架式十字迷路試験,驚愕反応試験,恐
d
怖条件付け試験といった主に情動-認知系の行動を対象
OECD/EDTA の推し進める子宮肥大試験及び
毒性発現メカニズムに支えられた新たな神経行動毒
Hershberger 試験法の適用に関する研究:子宮肥大試験
としたマウス行動解析系を立ち上げた.
については,OECD におけるテストガイドライン化に供
¡0
すべきマウスの反応性データのとりまとめを行い,
ベルで調べ,神経内分泌障害性化学物質の作用機序解明
OECD/EDTA(H18.4.26 ∼ 27,Stockholm)の資料とし
の一助とするため,エストロゲン受容体遺伝子改変マウ
て提出した.
スの行動解析を行った.また,それと並行して神経伝達
f
ホルモン様活性を有する化学物質検出系として,
Luciferase 遺伝子をレポーターとするヒト由来細胞
エストロゲン受容体の神経系に関する知見を個体レ
物質調節機構への影響を検討した.
3)神経管閉鎖における性ホルモンと p53 のシグナルク
134
国 立 衛 研 報
第 124 号(2006)
は,第 112 回日本薬理学会関東部会を大野部長事務代行
ロストーク
p53 欠失マウスの外脳症好発モデルに於いてエストラ
が主催し,これに多くの薬理部員が協力した(6 月 18 日,
ジオールがこの外脳症発生を亢進すること,及び葉酸投
タワーホール船堀).また,新規安全性試験法のバリデ
与によって p53 欠失マウスの外脳症発生が抑制されず,
ーションと評価に関する室(JaCVAM: Japanese Center
かえって増悪することを見いだした.これらをモデルに
for the Validation of Alternative Methods)が平成 17 年度
用い,発生初期中枢神経系における性ホルモンの作用点
より設置された.また,日本動物実験代替法学会田中憲
を検索し,性ホルモンと発生調節機構との新たな生理的
穂会長の協力を得て,また ECVAM の T. Hartung 所長,
相互作用を引続き検討している.平成 17 年度は特に神
米 国 NICEATM の W. Stokes 所 長 , ICCVAM の L.
経管閉鎖前後の胎生 7.5 日および 9.5 日の胎仔に注目し,
Schechtmann 所長および朴 在鶴ソウル大学教授(韓国
マイクロアレイ解析用の RNA サンプリングを進めた.
動物実験代替法学会長)の参画を得て,また,長尾所長
4)マウス胚幹細胞は多分化能を有する胚盤胞内部細胞
の来席を得て,12 月 1 日に JaCVAM 開所記念シンポジウ
塊由来細胞である.この細胞及びそれらから得られる胚
ムを開催した.
様体を利用して内分泌かく乱化学物質の発生毒性への影
行政協力の面では,昨年に引き続き,新医薬品の承認
響を評価する方法を遺伝子レベルで検討するため,マイ
審査,農薬の ADI 決定のための作業,新規及び既存化学
クロアレイを用いた変動遺伝子のデータベースの作成を
物質の安全性評価,GLP 評価などに協力した.ちなみに,
行った(厚生労働科学研究費)
.
医薬品医療機器総合機構における新薬の承認審査につい
5)内分泌かく乱化学物質(ダイオキシン類を含む)の
て薬理学及び薬物動態学の面から大野部長事務代行,中
胎児・新生児暴露によるリスク予測に関する総合研究
澤現部長,小澤室長及び紅林室長が中央薬事審議会臨時
(厚生労働科学研究費)の分担研究として,受容体シグ
委員として専門協議に協力した.また,内閣府食品安全
ナルを介した奇形発生メカニズムの解析のため,TCDD
委員会の動物用医薬品専門調査会,添加物専門委員会,
を投与したマウス胎児口蓋における遺伝子発現の変化を
及び農薬専門調査会専門委員会,厚生労働省の薬事・食
マイクロアレイ法を用いて検索した.また,受容体原性
品衛生審議会の農薬・動物用医薬品部会農薬・動物用医
シグナルを介したエピジェネティック発がんの分子機能
薬品部会および残留農薬安全性評価調査会での審議には
解析のため,短期発がんモデルである Tg.AC マウスを
大野部長および小澤室長が協力した.厚生労働省,環境
C57Bl/6 マウスと交配したマウスを用いて TCDD 投与に
省,および産業経済省による新規および既存化学物質の
よる発がん性試験を実施した結果,胸腺リンパ腫の発生
安全性評価には簾内主任研究官が,医薬品医療機器総合
率の増加が認められた.
機構による医薬品 GLP および厚生労働省による化学物
質 GLP の評価には大野部長事務代行が協力した.
人事面では,平成 17 年 4 月 1 日に大久保聡子博士が第
薬 理 部
一室研究員として,11 月 21 日に小島肇博士が JaCVAM
室長として採用された.医薬品医療機器総合機構の荒戸
部 長 中 澤 憲 一
照代審査役は,昨年に引き続き協力研究員として「承認
審査資料における薬物相互作用及び薬理用量と臨床用量
概 要
の相関に関する調査研究」を行った.また,ミレニアム
の流動研究員として平成 14 年 11 月に採用され,「薬剤反
平成 17 年度は大野副所長が薬理部長事務代行を務め
応性遺伝子多型の機能解析」に関する研究を行っていた
ていたが,平成 18 年 4 月 1 日付けで中澤第二室長が薬理
久保 崇博士は平成 17 年に退職し,国立がんセンター
部長に昇進した.
研究所 ゲノム構造解析プロジェクト 任期付研究員と
平成 17 年度においては,有効性・安全性評価のため
して勤務することとなった.また,多田 薫博士は引き
の科学技術開発に関する研究,医薬品等の中枢機能に及
続きメディカルフロンティアプロジェクト「蛋白質科学
ぼす影響に関する薬理学的研究,生体機能における情報
研究による疾患対策・創薬等推進事業」の博士研究員と
伝達に関する薬理学的研究,医薬品等のトキシコキネテ
して研究を行った(平成 16 年 4 月 1 日).また,鄭址元
ィクスに関する研究,医薬品等の細胞機能に及ぼす影響
博士は厚生労働科学研究の化学物質リスク研究推進事業
に関する薬理学的研究,ミレニアムプロジェクトによる
のリサーチ・レジデントとして引き続き「内分泌かく乱
薬剤反応性遺伝子の多型解析に関する薬理学的研究,メ
化学物質の生体影響メカニズム(低用量効果・複合効果
ディカルフロンティア(MF)タンパク質科学による創
を含む)に関する総合研究」に関する研究において,生
薬研究,および医薬品の中枢性副作用回避に関する基礎
体ホルモンやベンゼン,ダイオキシンなどの異物受容体
的研究に関する薬理学的研究を行った.特記事項として
シグナルへの影響を検討している.また,帝京大学医学
業 務 報 告
135
微生物学教室の土屋朋子博士が協力研究員として認めら
a
れ,細胞走化性測定装置を用いた毒性試験アッセイ系の
の研究と遺伝多型を考慮したヒト肝細胞の代謝研究への
確立に関する研究を開始した.
応用に関する研究
外科手術摘出ヒト組織を用いたオーダーメード医療
薬理部員の長期海外出張としては,佐藤薫主任研究官
ヒト肝癌由来細胞を三次元高密度培養し,CYP3A4 を
が創薬等ヒューマンサイエンス総合研究推進事業の支援
始めとする薬物代謝・動態関連遺伝子の発現を検討し
を受け,「ヒト脳腫瘍オーダーメード医療を目指した悪
た.また,細胞が腫瘍特性を発現することを見出した.
性 glioma の異常 migration のメカニズム解明」に関する
進行度の異なる C 型肝炎ウイルス感染者の肝生検検体を
研究を行うため.平成 17 年 4 月 15 日より平成 17 年 10 月
用い,薬物動態関連遺伝子 CYP1A2,CYP2E1,OCT1 の
8 日まで米国コロンビア大学神経病理部ゴールドマン研
発現低下を見出した(委 HS).
究室に出張した.短期の海外出張としては,中澤室長が,
s
化学物質の総合的安全性評価手法に関する研究
医薬品の催不整脈性試験のための再分極の拍動間不均一
いわゆるマイクロドース試験の安全性について評価す
性についての会合への出席のためオランダ・マーストリ
るため,化学物質の急性毒性を網羅的に調査したところ,
ヒト市に出張した(4 月 13 日∼ 4 月 17 日).また,ICH
LD50 或いは LDLo が 20 mg/kg 以下とのデータは 187 件,
の医薬品の催不整脈性試験の国際的ハーモナイゼーショ
2 mg/kg 以下は 53 件,0.2 mg/kg 以下は 14 件,0.02
ン協議のため,ベルギー・ブリュッセル市に出張した
mg/kg 以下は 9 件,0.002 mg/kg 以下はであった.0.2
(5 月 8 日∼ 5 月 14 日).小泉室長がアムステルダム(オ
mg/kg 以 下 の 物 の ほ と ん ど は Botulinum toxin や
ランダ)で開催された Euroglia 2005 において,「アスト
tetrodotoxin の様な毒素類,TCDD のような有機塩素化
ロサイトによる海馬シナプス伝達制御」についての招待
合物,リシン類,及び emetin や hemicolinium のような
講演を行うため出張した(5 月 17 日∼ 27 日).米国ハワ
薬理作用発現物質であった(厚移替).
イ州マウイで開催された 13 回北米 ISSX 並びに 20 回
d
JSSX 合同学会(10 月 24 日∼ 10 月 27 日)にて紅林室長
価体制の確立に関する研究
安全性評価のための動物実験代替法の開発および評
は「除草剤アメトリン及びプロメトリンのヒト肝ミクロ
RI を用いない皮膚感作性試験代替法(ATP 含量を指
ソーム及びヒト型チトクロム P450 による代謝」につい
標とする LLNA−DA 法)の多施設バリデーションを開始
て,簾内および宮島両主任研究官は「日本人肝組織にお
するための組織を構築し,プロトコールを作成した.
ける薬物代謝 CYP 酵素の発現と核内受容体のクロスト
BrdU 含量変化を指標とする LLNA − BrdU 法を一次評価
ーク」について発表し,小澤室長は「日本人における薬
し,多施設バリデーションで評価する必要があるとした.
物代謝動態関連遺伝子多型について」について招待講演
また,前年度に評価した光毒性試験代替法のプロトコー
を行った.小泉室長はワシントン DC で開催された北米
ルの改善結果を評価し,今後のバリデーションの必要性
神経科学会において「P2Y2 受容体刺激によるメカニカ
について議論した(厚科研).
ルアロディニア発生機序の解明」について発表するため
f
米国に出張した(11 月 12 日∼ 18 日).小澤室長は韓
研究
医薬品規制ハーモナイゼーションに関する国際共同
国・ソウルで開催された第 35 回韓国薬学会年会におい
安全性薬理試験の一環として QT 延長評価試験の臨床
て,「化学物質毒性,疾病感受性,医薬品開発と薬物代
との整合性を検討しガイドラインを作成した(厚科研)
.
謝動態能の個体差,ならびに人種差」に関して講演した
g
(12 月 1 日∼ 3 日).大野部長事務代行はソウルで開催さ
化学物質の標的としての膜機能タンパク質発現系を
利用したリスク評価法に関する研究
れた韓国動物実験代替法学会設立集会で代替法の現状と
アンチエストロゲンであるタモキシフェンおよびその
来年に予定されている国際動物実験代替法会議に関する
類縁化合物のイオンチャネル形成型 ATP 受容体に対す
講演を行った(1 月 20 日).小島 肇室長は動物実験代
る非ゲノム的作用について検討した(厚科研).
替法に関する NICEATM との共同研究打ち合わせおよび
h
第 45 回米国毒科学会参加のためノースカロライナ州
に関する基盤研究
ヒト肝 3 次元培養系を用いた新規医薬品毒性評価系
Research Triangle およびカリフォルニア州サンディエゴ
ヒト肝癌由来培養細胞株 HepG2 および日本人肝癌由
に出張した(3 月 1 日∼ 3 月 10 日).また,宮島主任研究
来 Huh−7 につき,3 次元培養系およびスフェロイド培養
官も同学会に参加し,「フッ化ピリミジン系抗癌薬の感
系の至適条件を見出した(厚科研)
.
受性予測におけるチミジル酸合成酵素およびジヒドロピ
j
リミジン脱水素酵素の遺伝子多型と発現量について」発
開発に関する研究
表した(3 月 5 日∼ 8 日).
ナノマテリアルの細胞機能影響に対する評価手法の
フラーレンを水溶液に分散させる方法を確立し,分散
研究業績
させたフラーレンの作用をアフリカツメガエル卵母細胞
1.有効性安全性評価のための科学技術開発に関する研究
系で検討した(厚科研)
.
136
第 124 号(2006)
国 立 衛 研 報
2.医薬品等の中枢機能に及ぼす影響に関する薬理学的
.
中の代謝物を HPLC/MS を用いて検討した(試一般)
研究
s
a
アクリルアミド及びその代謝物グリシダミドが,神経
プリン受容体を介した生体調整機能の解明と医療へ
の応用
アクリルアミドの代謝と毒性抑制
機能に与える影響及びその毒性回避法について神経細胞
P2Y2 受容体刺激によるアロディニア形成の,分子メ
を用い検討し,抗酸化剤が有効であることを明らかとし
カニズムとして,小型 C 線維に存在するメカのセンサー
た.また,N −acetylcysteine や methionine がアクリルア
の感受性亢進が関与していることを明らかとした(委
ミドおよびグリシダミドの肝細胞毒性を抑制することを
HS).
示した(厚科研).
s
5.医薬品等の細胞機能に及ぼす影響に関する薬理学的
細胞外 ATP を介したアストログリア−ニューロン相
互調節機構の解明
ATP はアストロサイトに作用し,酸化ストレスに対し
て抵抗性を示すチオレドキシンリダクターゼ遺伝子の発
研究
a
化学物質に暴露したラット初期着床胚のプロテオー
ム解析による胚発育機能分子の探索
現を亢進させること,また src チロシンキナーゼー
インジウムへの曝露により発現量が変化する胚タンパ
ERK1/2 マップキナーゼ経路を抑制することにより,過
クを見いだし,その一部を同定した(文科研).
酸化水素等の酸化ストレスからアストロサイトを保護す
s
ることを明らかとした(文科研)
.
ぼす影響
d
化学物質暴露がヒト肝細胞の薬物代謝誘導機能に及
農薬等の化学物質暴露が,ヒト肝細胞における薬物代
脊髄グリア回路網による痛覚伝達回路制御に関する
謝酵素誘導関連遺伝子に及ぼす影響について明らかにし
研究
神経因性疼痛は脊髄ミクログリア P2X4 受容体発現亢
た(試一般)
.
進により誘発されるが,この P2X4 受容体発現が亢進す
6.MF タンパク質科学による創薬研究
るメカニズムとして,脊髄内で増大する細胞外マトリッ
a
クス フィブロネクチンが引き金となっていることを明
害防御研究
種々の RXR 作用薬が動脈硬化,血管石灰化の予防に
らかとした(文科研).
f
グリア細胞の可塑性によるシナプス可塑性制御に関
する研究
遺伝子発現の制御による脳卒中発症後の神経機能障
効果的であることが明らかとされたが,RXR 作用薬は中
枢の P2X4 受容体発現を亢進させることから,副作用と
高頻度刺激,薬物等により,アストロサイトは非常に
して「痛み」が誘発される可能性がある.RXR 作用薬の
容易にその応答性を変化させる可塑的な変化を呈するこ
in vivo 投与単独では,痛覚異常は誘発されないが,神経
とが明らかとなった.また,応答性の変化によりそのア
因性疼痛モデル動物の痛みを増大させる副作用を引き起
ウトプット能の可塑的変化が引き起こされることを明ら
こす可能性を示した(財公研)
.
かとした(文科研).
7.医薬品の中枢性副作用回避に関する基礎的研究
g
a
発達期中枢神経系におけるエストロゲンの作用
エストロゲンがエストロゲン受容体非依存的かつ
血液脳関門破綻に基づく医薬品副作用の予測系の確
立に関する研究
PKA 依存的に歯状回顆粒細胞からの BDNF 放出を促進
BBB を形成するペリサイトが細胞から漏出した ATP
し,海馬の苔状繊維− CA3 シナプス形成を促進するこ
により傷害を受けることを明らかとした.また通常の
とを明らかにした.(文科研)
BBB 機能に影響しない濃度の免疫抑制剤シクロスポリ
3.生体機能における情報伝達に関する薬理学的研究
ン A が,病態 BBB モデルでは,その機能を増悪させる
a
ことを明らかとした(厚科研)
.
受容体タンパク質における分子相互作用に関する研
究
改変前後のモデルペプチドの構造の変化を NMR のプ
病 理 部
ロトンシグナルとして解析した(試一般)
.
s
原子間力顕微鏡等を利用した受容体タンパク質の研
部 長 広 瀬 雅 雄
究
イオン強度を上げることにより一様に会合することを
見いだし,この条件下で解像度の高い像を得ることに成
功した(厚科研)
.
概 要
前年度に引き続き,化学物質の毒性・発がん性に関す
4.医薬品等のトキシコキネティクスに関する研究
る病理学的研究,安全性評価のための新手法・生体指標
a
に関する研究,動物発癌モデルに関する研究及び発癌メ
食品中化学物質の相互作用等に関する調査研究
Prometryn および Ametryn にラットに経口投与し,尿
カニズムに関する研究,環境化学物質のリスクアセスメ
業 務 報 告
ントに関する研究等を行った.
人事面では,平成 17 年 7 月 1 日付けで日本食品衛生協
137
1)亜硝酸ナトリウムとカテコール併用投与によるラッ
ト前胃発がん過程に NO を介した酸化的ストレスが関与
会リサーチレジデントとして,禹桂炯博士が着任した.
することを明らかにした.
一方,日本学術振興会特別研究員の神吉けい太博士が平
2)アセトアミノフェン誘発マウス肝障害時に誘発され
成 17 年 12 月 31 日付けで退所した.また,賃金職員とし
る NO とカテコールとの反応によりラジカルが発生し,
て高木富貴子が平成 17 年 4 月 5 日付で採用された.
酸化的 DNA 損傷の生じることが明らかとなった.
短期海外出張として,西川秋佳第一室長は,スイス・
3)ラット二段階発がんモデルを用いて,亜硝酸とカテ
ジュネーブで開催された「第 64 回 FAO/WHO 合同食品添
キン併用投与による胃発がん修飾作用を検討した結果,
加物専門家委員会(JECFA)」に出席し,討議を行った
前胃に対する発がん促進作用を明らかにした.
(平成 17 年 6 月 6 日∼ 6 月 18 日).さらに,西川秋佳第一
4)亜硝酸とアスコルビン酸併用投与は逆流性食道炎下
室長,渋谷淳第二室長,今井俊夫第三室長ならびに梅村
の食道に対して粘膜の増殖性病変を誘発することから,
隆志主任研究官は米国・サンディエゴで開催された第
食道への発がん性が示唆された.
45 回米国トキシコロジー学会(平成 17 年 3 月 5 日∼ 3 月
4.内分泌かく乱物質の人体影響に関する調査研究(厚
9 日)に出席し,発表および討議を行った.
生労働省がん助成金,厚生科学研究費補助金)
研究業績
低ヨード食を授乳期・幼若期に摂取させたラットに
1.食品中生成物質による臓器障害の抑制に関する研究
DHPN と DMBA で発がん処置した際の甲状腺及び乳腺
(厚生科学研究費補助金)
1)アクリルアミドの経口投与によって誘発されるラッ
ト精巣・神経障害に対して,部分的な抑制効果を示した
抗酸化物質のうち,a −リポ酸と PEITC あるいは a −トコ
に対する発がん修飾作用を検討する実験を開始した結
果,明らかな影響はみられなかった.
5.畜産食品中の残留動物用医薬品の安全性に関する研究
(厚生科学研究費補助金)
フェロールの組み合わせで抑制の相加相乗効果を検討し
1)ラット甲状腺二段階発がんモデルを用いて,スルフ
た結果,精巣障害に対してのみ a −リポ酸と PEITC の組
ァジメトキシン誘発甲状腺腫瘍とその周囲組織における
み合わせで抑制作用の相加作用が確認された.
発現遺伝子を,レーザーマイクロダイセクション法とマ
2)MNU 処置後のアクリルアミド飲水投与によるラット
イクロアレイ法を併用して解析し,腫瘍化形質獲得に関
乳腺発がんモデルを用いて,抗酸化,第Ⅱ相酵素誘導あ
連する発現遺伝子のプロファイルを得た.
るいは CYP2E1 阻害作用を期待して,インドール− 3 −カ
2)ラット二段階発がんモデルを用いて,ベンズイミダ
ルビノール,a −リポ酸,18b −グリシルレチン酸,ジス
ゾール系駆虫薬のフェンベンダゾール誘発肝発がん早期
ルフィラムの効果を検討した結果,アクリルアミド乳腺
でのマイクロアレイ解析の結果,TGFb シグナリング/
発がん作用に対する抑制効果を示唆する結果を得た.
Wnt 経路を介した細胞増殖抑制関連遺伝子の発現増加,
2.食品添加物の毒性並びに発がん性の研究(食品等試
Wnt 経路関連の細胞増殖に関連する遺伝子の発現減少が
験検査費)
見出され,プロモーションを受けたこの時期の肝臓の大
1)12 ヶ月間慢性毒性試験およびがん原性試験では,
部分を占める細胞増殖活性の低い肝細胞のプロファイル
腎・腎発がん標的性のあることが示されたアカネ色素に
を反映したものと考えられた.
ついて,他の全身諸臓器における発がん性の検索を継続
3)昆虫成長調節剤であるジサイクラニルを B6C3F1 系
するとともに,レバミゾール,塩化マグネシウム・トウ
gpt delta マウスに投与した結果,雌雄の肝臓の 8−OHdG
ガラシ色素,N −アセチルグルコサミン,トコトリエノ
の上昇と導入遺伝子の点突然変異頻度が上昇した.
ール,西洋わさび抽出物の慢性毒性試験,がん原性試験
6.医薬品等に見られる非遺伝子障害性発がん過程におけ
は実験を終了し最終評価中である.
る分子機構の解明に関する研究(厚生科学研究費補助金)
2)ラット・ 90 日間反復投与毒性試験ではメチルチオア
1)ラット甲状腺二段階発がんモデルを用いて,コウジ
デノシン,エラグ酸,ダイズサポニン,ホウセンカ抽出
酸誘発甲状腺腫瘍とその周囲組織における発現遺伝子
物の試験が終了し,没食子酸,ツヤプリシンの試験を開
を,レーザーマイクロダイセクション法とマイクロアレ
始した.
イ法を併用して解析し,腫瘍化形質獲得に関連する発現
3)ジャマイカカッシア抽出物について,ラット肝中期
遺伝子のプロファイルを得た.
発がん性試験法で肝発がんプロモーション作用の有無を
2)ラット肝二段階発がんモデルを用いたフェノバルビ
検討した結果,高用量でプロモーション作用が確認され
タール誘発肝発がん早期でのマイクロアレイ解析の結
た.
果,細部増殖抑制関連遺伝子の発現増加が見出された.
3.食品中化学物質の相互作用等に関する調査研究(厚
一方で,鉄を介した細胞機能の亢進 ,Trans − Golgi
生科学研究費補助金)
network で機能する分子や PI シグナルの異常を示唆する
138
第 124 号(2006)
国 立 衛 研 報
発現変動が見出された.
ノイズと判断され,再解析の結果,変異頻度の上昇は認
7.胎児期・新生児期化学物質暴露による新たな毒性評
められなかった.
価手法の確立とその高度化に関する研究(厚生科学研究
2)脂質過酸化生成物による in vivo 突然変異と p53 遺伝
費補助金)
子を介した発がん機構を解析するために,p53 遺伝子欠
1)抗甲状腺剤のプロピルチオウラシル,メチマゾール
損 gpt delta マウスを用いてアクロレイン,クロトンアル
をラットに周産期暴露し,成熟後に脳海馬ニューロンの
デヒド,ヒドロキシノネナールの単回経口投与実験を実
マイグレーションの異常,脳梁の発達や白質希突起膠細
施したが,遺伝子変異は増加しなかった.
胞密度の低下を定量的に評価し,発達期甲状腺機能低下
13.喫煙による発がんの修飾に関する実験的研究(喫煙
に起因する脳発達影響評価系を確立した.
科学研究財団研究助成金)
2)臭素化難燃剤のうちデカブロモディフェニールエー
1)タバコ成分によるラットの肝薬物代謝酵素への影響
テル(DBDE)のラット周産期暴露実験を行い,暴露児
検討した結果,ニコチンによって CYP1A1/2 が誘導され
動物の成熟後での大脳白質に対する影響を検討した結
ることが示された.
果,低い投与量から影響が確認された.
2)タバコ煙による肝薬物代謝酵素の消失時期について
8.動物による発がん性評価のための新手法確立とその
検討した結果,暴露期間によって消失時期が異なること
意義に関する研究(文部科学省科学研究費)
が示された.
マウスを用いた DNA メチル化を指標とした in vivo 短
期発がん性指標遺伝子の網羅的検索のためのメチル化配
変 異 遺 伝 部
列特異的なマイクロアレイを作製し,肝発がん物質投与
マウスの肝臓でのメチル化 DNA プロファイルを解析し
部 長 林 真
た結果,発癌物質投与によりメチル化頻度の上昇,パタ
ーンの違いを見出した.
9.個体レベルにおける多段階発がんに関する研究(厚
生労働省がん助成金)
概 要
昭和 59 年(1984 年)以来共に歩んできた細胞バンク
1)ラット甲状腺発がん過程における被膜炎と自己免疫
は,当部第三室としてヒト由来の培養細胞を中心に収集,
との関連を明らかにするため,FCM による免疫担当細
管理,保管,分与に関する業務を担当してきたが,平成
胞の解析を行い,血清中抗サイログロブリン抗体の発現
17 年 4 月 1 日の医薬基盤研究所の発足に伴い生物資源研
を検索した結果,自己抗体は検出されず,被膜炎には T
究部細胞培養研究室として大阪に移転した.従って,変
細胞の介在する細胞性免疫が関与していることが示唆さ
異遺伝部は,第一室および第二室の構成となり,それぞ
れた.
れの業務を遂行している.
2)ラット甲状腺二段階発がんモデルにおいて,スルフ
前年度に引き続き,生活関連化合物の安全性に関する
ァジメトキシンによるプロモーションで誘発される被膜
研究,変異原性試験法の改良と新しい手法の開発に関す
浸潤がんでの PTEN,Akt 関連分子の局在を見出し,浸
る研究,突然変異誘発に関する基礎的研究,変異原性試
潤がんでの PI3K 経路の活性化が示唆された.
験のデータベースに関する研究を行った.
10.発生・分化・成育を規定する因子と医薬品の影響評
価に関する研究(厚生労働省特別研究)
食品添加物である食用赤色 2 号,コウジ酸等の生体内
遺伝毒性が問題となったのをきっかけに,平成 15 年度
ラット大腸発がん中期モデルの DSS 発がんプロモー
より「既存添加物における遺伝毒性評価のための戦略構
ション過程での免疫組織化学的な経時的な検討を行い,
築に関する研究(厚生労働科学研究費補助金)」が開始
粘膜再生過程で b カテニン発現異常が見出された.
された.この研究では,日本環境変異原学会の中に化学
11.発がんイニシエーション活性の臓器特異性に関する
物質の遺伝毒性を考える戦略に関する臨時委員会を組織
研究(文部科学省科学研究費)
した.昨年度で 3 年間の研究を終了し,平成 18 年 3 月に
ニトロソピロリジン投与ラット肝における特異的突然
国際シンポジウム「環境因子,特に遺伝毒性発がん物質
変異のメカニズムを検討した結果,アデニンまたはチミ
の閾値:安全と安心の接点をめざして」を開催した.今
ジンの修飾が優位に認められた.
年度からは第 2 期として同様のプロジェクトを立ち上げ
12.遺伝子改変動物を用いた突然変異と発がんに関する
ることができた.一般工業化学物質に関しては,化審法
研究(文部科学省科学研究費)
が改正され安全性の評価体制が変わりつつあるが,既存
1)B6C3F 1 系 gpt delta マウスにペンタクロロフェノー
物質に関する評価は約 2 万種類もあることから,効率の
ルを 13 週間投与した結果,肝における酸化的 DNA 損傷
良い方法が模索されている.平成 17 年度からは総合評
と欠失変異の上昇が見られたが,クロナール増殖による
価研究室と共同で,厚生労働科学研究費補助金による化
業 務 報 告
学物質リスク研究事業「化学物質の評価におけるカテゴ
139
第二室ではa gpt delta トランスジェニックマウスおよ
リー・アプローチの高度化に関する研究」を開始した.
びラットを用いて個体レベルでの変異解析を進めるとと
本研究には OECD も委託先として研究に参画し,国際
もにsヒト遺伝子を用いた変異検出用テスター株を開発
的な共同研究を行っている.これまでの研究成果として,
し遺伝毒性試験のハイ・スループット化を推進した.ま
化審法の調査会において,参考資料としてではあるが,
たd変異誘発に関わる DNA ポリメラーゼの作用機構に
構造活性相関に基づく Ames 試験の予測結果が公表され
ついて基盤的研究を継続した.平成 16 年 1 月より,能美
るようになった.
室長は日本環境変異原学会の会長を務め,平成 17 年 9 月
第一室ではほ乳類培養細胞を用いたa遺伝毒性メカニ
に米国サンフランシスコで開催された第 9 回環境変異原
ズムの研究,s遺伝毒性評価系の開発,d環境化学物質
国際会議(9th ICEM)に出席し「環境と突然変異:分子
の遺伝毒性の評価の研究を引き続き行った.
からヒトまで」と題して全体講演を行った.
aに関しては放射線による DNA 損傷のモデルとして,
aに関しては,クロスオーバー研究の 2 年度目として,
制限酵素による DNA 切断を利用した培養細胞系の確立
放射線医学総合研究所と共同し,低線量放射線と化学物
した.本系はゲノムの特定領域に DNA 二本鎖切断を発
質の複合影響について gpt delta マウスを用いて検討を進
生させ,その修復と,突然変異のプロセスを完全にモニ
めた.特に喫煙と放射線の複合影響について検討するた
ターすることができる.本系を利用し,DNA 修復の細
め,タバコ特異的なニトロサミン NNK と g 線との複合
胞周期依存性,修復関連タンパクの役割を明らかにし,
効果について,マウス肺における遺伝毒性を指標に検討
研究成果を第 9 回環境変異原国際会議,第 34 回日本環境
し,NNK 処理が g 線による欠失変異を抑制する結果を
変異原学会等で発表した.なお,本研究は文部科学省原
得た.この成果は放射線影響学会第 48 回大会で発表し
子力試験研究として行っており,平成 18 年度は最終年
た(文部科学省原子力試験研究費クロスオーバー研究).
度にあたる.
野生型および p53 遺伝子を欠失させた gpt delta マウスに
sでは HS 財団受託研究として,ヒト細胞,ヒト代謝
系からなるヒト型遺伝毒性試験系の確立とその評価に関
DHPN
(N−bis
(2−hydroxypropyl)
nitrosamine)を投与し,
肝臓における突然変異誘発と発がんとの相関を検討し
する研究を行った.これまでの遺伝毒性試験は,バクテ
た.その結果,DHPN は肝臓において p53 に依存して修
リア,齧げっ歯類細胞,動物を用いて,主として遺伝毒
復酵素(O6 − methylguanine methyltransferase)遺伝子
性の有無を判定するものであったが,本研究ではヒト型
の発現を上昇させることを明らかにし,これが変異およ
試験系における反応性の特異性から,ヒトに対する遺伝
び発がんの抑制に関与することを示唆した(厚生労働省
毒性のリスク評価を目指すものである.日本環境変異原
がん研究助成金).Sprague − Dawley 系 の gpt delta トラ
学会・ほ乳類動物試験分科会の協力の基に,共同研究を
ンスジェニックラットと Hras128 ラットとの交配を行っ
立ち上げ,これまで 40 化合物の化学物質を試験し,ヒ
た.Hras128 ラットの乳腺では,導入した Hras 遺伝子に
トでの遺伝毒性の特異性を明らかにした.本研究の成果
変異が起こり,早期に乳がんが発症する.発がんとは直
は第 9 回環境変異原国際会議,第 45 回米国毒科学会で発
接関連のないレポーター遺伝子(gpt)についても早期
表された.また,別の HS 財団受託研究では,ヒト肝細
に変異が起こるかを,メチルニトロソ尿素を用いて検討
胞からなる遺伝毒性試験系の確立の研究も継続中であ
した.Hras 遺伝子の導入は,gpt 変異に対しては特段の
る.肝細胞は通常の培養では薬物代謝活性を消失するが,
促進効果を示さないことが示唆された(厚生労働省がん
3 次元培養することにより薬物代謝能が回復することを
研究助成金).gpt delta トランスジェニックラットの遺
見いだした.3 次元培養をプラスチックのチップ上で実
伝的背景を Fischer に変えた F344 系 gpt delta トランスジ
現させ,試験系のハイスループット化を目指している.
ェニックラットを用いて,コリン欠乏食の投与により誘
dに関しては,上記の試験システムを実際の環境化学
発される肝がんと突然変異との関連について検討した.
物質に適用し,それらの遺伝毒性の評価を行った.平成
昨年度に検討した Sprague −Dawley 系 gpt delta トランス
17 年度は社会的に関心が高い,ヒ素化合物(海草中金
ジェニックラットとは異なり,F344 系 gpt delta トラン
属),アクリルアミド(食品中発生物質),アカネ色素
スジェニックラットはコリン欠乏食の投与により有意に
(天然食品添加物),臭素酸カリ(食品添加物),フラボ
高い変異頻度の上昇を示した.以上の結果から,コリン
ノイド(健康食品),カーボンナノチューブ(微粒子ナ
欠乏食の投与により誘発される肝がんと突然変異には相
ノ物質)を試験した.これら化学物質の多くは遺伝毒性
関があること,またコリン欠乏食による遺伝毒性,発が
を示すが,ヒトでの代謝,および暴露量等を考慮すると,
ん性の発現にはラットの種差が重要な役割を果たすこと
その遺伝毒性リスクは高くないものと評価された.なお,
が示唆された(文部科学省科学研究費補助金).sに関
これら研究の大部分は厚生労働科学研究の一環として行
して,ヒト DNA ポリメラーゼ k 遺伝子を導入したマウ
われた.
ス細胞株を樹立し,遺伝毒性試験のヒト型ハイ・スルー
140
国 立 衛 研 報
第 124 号(2006)
プット化を推進した(HS 財団受託研究費).またアセチ
関する第 2 回国際会議に出席し,食品中に存在する遺伝
ル転移酵素およびニトロ還元酵素遺伝子を不活化したサ
毒性物質の安全性の評価に関して講演を行った.林部長
ルモネラ株に大腸菌 DNA ポリメラーゼⅣをコードする
は 11 月 2 日から 11 月 7 日まで中国重慶に出張し,環境と
dinB 遺伝子を導入し,ニトロ化合物やアミノ化合物に
遺伝毒性に関する国際会議/中国環境変異原学会に出席
対する感受性を低減し,多環芳香族炭化水素に対する感
し,遺伝毒性評価の戦略に関する講演を行った.林部長
受性を特異的に高めた指標菌株の開発を行った(厚生労
は 11 月 23 日から 11 月 27 日まで英国リーズに出張し,
働省がん研究助成金).dに関して,大腸菌 DNA ポリメ
Lhasa 社を訪問,協同プロジェクトの進捗状況の確認な
ラーゼⅣの酸化ヌクレオチドの取り込みの特異性が他の
らびに染色体異常誘発性予測の研究を行うと共に 3 年間
ポリメラーゼとは異なることを明らかにし,酸化ストレ
のプロジェクトに関するまとめを行った.林部長は平成
スの亢進した菌株(sod fur 株)の高い自然突然変異に
18 年 1 月 23 日から 1 月 26 日まで米国クリーブランドに
DNA ポリメラーゼⅣおよびⅤが関与することを明らか
出張し,MultiCase 社を訪問,染色体異常誘発性予測に
にした.また変異原性試験に汎用されるサルモネラ株の
関する協同研究の進捗状況に関して討論すると共に,3
DNA ポリメラーゼ遺伝子を系統的に破壊し,複数の
年間のプロジェクトに関するまとめを行った.林部長は
DNA ポリメラーゼが損傷の乗り越えに関与すること,
2 月 6 日から 2 月 9 日まで米国ワシントン DC に出張し,
複製型の DNA ポリメラーゼも損傷乗り越えに関与する
ILSI/HESI が主催する in vitro 試験の陽性結果をどのよ
ことを明らかにした(HS 財団受託研究費「国際共同研
うに評価・解釈し,in vivo 確認試験を行うかに関する臨
究」)
.
時委員会に発起人として出席し,現状の分析と共に今後
人事面では,平成 17 年 3 月 31 日付けで当部第 3 室に所
の進め方について議論した.林部長は 3 月 1 日から 3 月 5
属していた水澤博室長,増井徹主任研究官,小原有弘研
日まで米国ワシントン DC に出張し,米国とカナダによ
究員が退職となり,高田容子,高野寿子臨時職員も退職
る既存化学物質に関するワークショップに出席し,日本
となった.平成 18 年 3 月 31 日には北條麻紀臨時職員も
の化学物質行政における構造活性相関の利用状況につい
退職となった.平成 18 年 4 月 1 日付けで安井学研究員が
て発表すると共に,今後の進め方についても討論した.
採用となり,第 1 室において業務を開始した.
本間室長は 3 月 1 日から 3 月 10 日まで米国カリフォルニ
短期海外出張としては,能美室長は平成 17 年 8 月 11
ア州リバーサイドとサンディエゴに出張した.カリフォ
日から 19 日まで英国へ出張し,オックスフォードで開
ルニア大学リバーサイド校のグロソフスキー教授と遺伝
催されたゴードン研究会議「古細菌:生態,代謝,分子
毒性メカニズムに関する共同研究の打ち合わせを行い,
生物学」にて招へい講演を行った.林部長は 8 月 16 日か
サンディエゴで開催された第 45 回米国毒科学会に参加
ら 8 月 26 日まで英国とドイツに出張し,SafePharm 研究
し,発表,討論を行った.能美室長は 3 月 5 日から 3 月
所を訪問し,遺伝毒性の構造活性相関に関する意見交換
12 日まで米国へ出張し,カリフォルニア州ベンチュラ
を行うと共に,Lhasa 社にて協同プロジェクトの進捗状
で開催されたゴードン研究会議「DNA 損傷,突然変異,
況の確認ならびに染色体異常誘発性予測の研究を行っ
がん」にて招へい講演を行った.林部長は 3 月 18 日から
た.その後,ベルリンで開催された第 5 回国際代替法会
3 月 24 日まで英国ウォルビックに出張し,英国トキシコ
議に参加し,in silico に関する発表を行い,座長を務め
ロジー学会/英国環境変異原学会合同会議に出席し,遺
ると共に国際組織委員とし会議に出席した.能美室長,
伝毒性試験に関する国際ワークショップでの in vivo 小核
本間室長,増村主任研究官は 9 月 2 日から 9 月 8 日まで米
試験ワーキンググループの討議内容について報告した.
国サンフランシスコへ出張し,第 9 回環境変異原国際会
研究業績
議(9th ICEM)に参加した.能美室長は,会議において
1.抗菌加工製品における安全性評価及び製品情報の伝
全体講演を,本間室長,増村主任研究官はポスター発表
達に関する研究
を行った.その後,能美室長,本間室長は引き続いて行
抗菌剤の遺伝毒性に関し,これまでに行ってきた試験
われたサテライトシンポジウム(IWGT)では分科会の
結果のまとめを行うと共に,遺伝毒性に関してまとめら
報告を行った.また,増村主任研究官は,その後,9 月
れたデータベースを用い,マウスリンフォーマ TK 試験
9 日より 9 月 30 日までカナダ,オタワに出張し,カナダ
と染色体異常試験,ならびにがん原性等との関係につい
衛生研究所(Health Canada)にてマウス生殖細胞に起
て考察した.さらに,構造との相関を(定量的)構造活
こる変異検出法について研修を行った.林部長も 9 月 8
性相関モデルを用いて検証した(厚生労働科学研究費補
日から 9 月 12 日まで米国サンフランシスコに出張し,
助金).
IWGT 分科会に参加し,in vivo 小核試験ワーキンググル
2.既存添加物における遺伝毒性評価のための戦略構築
ープのとりまとめを行った.本間室長は 9 月 24 日から
に関する研究
10 月 1 日まで中国成都に出張し,中国医薬品の近代化に
日本環境変異原学会の協力を得て食品関連物質の遺伝
業 務 報 告
141
毒性をどのように評価するかの戦略について検討した.
11.高機能保持ヒト肝細胞組込型細胞チップとナノセ
アカネ色素のがん原性に関する機構を解明するため,ト
ンサーによる新薬開発に薬物動態・毒性を評価する新規
ランスジェニックマウスを用いる試験系,多臓器に適応
バイオセンサーの開発
した不定期 DNA 合成試験系等を用いて検討を行うと共
ヒト肝細胞の 3 次元培養法を確立した.3 次元培養に
に,まとめの論文作成に着手した.また,がんの研究者
より高薬物代謝能を獲得することを確認した(HS 財団
と共同で,遺伝毒性発癌物質の閾値に関するシンポジウ
受託研究費).
ムを開催した(厚生労働科学研究費補助金).
12.ヒト型遺伝毒性試験系の開発とそのバリデーショ
3.環境化学物質の発がん性遺伝毒性に関する検索法の
ン
確立と閾値の検討
マラリア原虫感染赤血球およびモデル化合物を用い,
ヒトの肝臓由来 S9 をヒト細胞系の試験系に適用し,
ヒト型代謝系の特異性と有用性を検討した(HS 財団受
観察細胞数の増加に伴う検出力の上昇について検討し
託研究費).
た.また,モデル化合物について,低用量での小核誘発
13.化学物質の作用を勘案した放射線生物影響評価法の
作用に関して,フローサイトメータを用いて検討した
開発に関する研究
(食品健康影響評価技術研究)
.
4.ハイ・スループットヒト型遺伝毒性試験系の開発
ヒト DNA ポリメラーゼを導入したマウス細胞株を樹
タバコに含まれるニトロサミンと g 線照射の欠失変異
に対する複合影響について gpt delta マウスを用いて検討
した(文部科学省国立機関原子力試験研究費).
立した(HS 財団受託研究費)
.
14.酸化ストレスを介したゲノム不安定性誘発機構に関
5.個体レベルで見る遺伝子再編成と発がんに関する研究
する基盤的研究
p53 および野生型 gpt delta トランスジェニックマウス
酸化ヌクレオチド三リン酸の取り込みにおける Y ファ
を用いて DHPN(N − bis(2 − hydroxypropyl)nitrosamine)
ミリー DNA ポリメラーゼの役割について検討した(HS
に対する p53 の変異抑制効果を検討した(厚生労働省が
財団受託研究費)
.
ん研究助成金).
15.超低線量放射線により誘発される DNA 二本鎖切断
6.ヒトがん発生に係わる環境要因及び感受性要因に関
モデル細胞の構築と,それを用いた DNA 修復の研究
する研究
ニトロアレーン類に対する感受性を抑制し,多環芳香
族炭化水素に高感受性を示すサルモネラ株を樹立した
(厚生労働省がん研究助成金)
.
7.がん化学予防の短・中期検索モデルの開発に関する
研究
DNA 二本鎖切断(DSB)のモデル細胞系を開発した.
この系を用いて,ほ乳類細胞での非相同型切断修復機構
を明らかにした
(文部科学省国立機関原子力試験研究費)
.
16.アクリルアミドの遺伝毒性抑制に関する研究
CYP2E1 を発現するトランスジェニック細胞を用いて
アクリルアミドの遺伝毒性を評価したが,顕著な毒性の
gpt delta トランスジェニックラットと Hras128 ラット
増強は認められなかった.アクリルアミドの毒性発現に
との交配を行い,変異誘発に対する Hras 遺伝子の導入
は CYP2E1 以外の機構が重要であることが示唆された
効果について検討した(厚生労働省がん研究助成金).
(厚生労働科学研究費補助金)
.
8.食餌中の栄養素組成の変動操作のみで誘導される内
17.ナノマテリアルの安全性確認に必要な生体影響試験
因性発がんの機構に関する研究
に関する緊急調査
コリン欠乏食の投与により誘発される肝発がんと突然
ナノマテリアルの遺伝毒性を評価しうる培養細胞系を
変異との相関について F344 系 gpt delta rat を用いて検討
確立した.カーボンナノチューブの遺伝毒性はきわめて
した(文部科学省科学研究費補助金)
.
弱いことが証明された(厚生労働科学研究費補助金).
9.ヒト型 in vitro 遺伝毒性試験の確立と結果の評価に
18.化学物質リスク評価における定量的構造活性相関に
関する研究
関する研究
ヒトリンパ球細胞株 TK6,WTK1 を用いて,染色体の
既存の予測システムの評価を行うと共に,新しいシス
異数性,および倍数性誘発性を検出する試験系を開発し
テムの開発を継続した.一般毒性試験に関する検討を行
た(厚生労働科学研究費補助金).
うと共に,システムを統合化し,既存化学物質の安全性
10.トキシコゲノミクス手法を用いた変異原性毒性の生
に関する予測決定樹を構築し,総合評価を行った(厚生
体防御反応の研究
労働科学研究費補助金)
.
ヒト培養細胞を,各種の遺伝毒性物質で処理し,化合
物に対して特異的に発現,抑制される遺伝子群の発現パ
ターンから,発現のフィンガープリントを作成した(厚
生労働科学研究費補助金).
19.化学物質の評価におけるカテゴリー・アプローチの
高度化に関する研究
20,000 物質以上存在する既存化学物質を,構造,物性
の類似性からカテゴリー化(グループ化)を,OECD/
142
国 立 衛 研 報
第 124 号(2006)
HPV プログラムにおける考え方,検討成果を基礎に,
ギリス),「第 2 回ナノテクノロジーと職業衛生の国際シ
モデル化合物群の分類を行った(厚生労働科学研究費補
ンポジウム」(平成 17 年 10 月,米国),「産業用ナノマテ
助金).
リアルの安全性に関する OECD ワークショップ」(平成
17 年 12 月,米国),EFSA/WHO 国際シンポジウム「遺
伝毒性発がん性物質のリスクアセスメント−新しいアプ
総 合 評 価 研 究 室
ローチ−」(平成 17 年 11 月,ベルギー)に出席した.ま
た,「第 25 回ハロゲン化有機環境汚染物質と POPS に関
室 長 江 馬 眞
する国際シンポシウム DIOXIN 2005」(平成 17 年 8 月,
カナダ・トロント),「欧州トキシコロジー学会」(平成
概 要
総合評価研究室は,安全性生物試験研究センターの省
令室として,3 名で構成されている.
本年度は前年度に引き続き,安全性生物試験研究セン
17 年 9 月,ポーランド・クラコウ),「米国トキシコロジ
ー学会」(平成 18 年 3 月,米国・サンディエゴ)の各学
会に参加し,発表を行った.
業務業績
ターの各部と連携して,化審法に基づく新規及び既存化
1.OECD 高生産量化学物質の初期評価文書の作成及び
学物質の安全性評価及び現在進行中の OECD 高生産量
発表
既存化学物質の安全性点検作業に関する業務を行ってお
OECD 高生産量化学物質安全性点検計画に関する業務
り,また研究面では内分泌かく乱化学物質,環境化学物
として,初期評価文書を作成・提出し初期評価会議で討
質,水道汚染物質及びナノマテリアルの毒性評価及びこ
議している.平成 17 年 10 月に開催された第 21 回高生産
れらの化学物質による一般毒性及び生殖発生毒性に関す
量化学物質初期評価会議では,1 物質(CAS No. 71−43−
る研究,器具・容器包装に用いられる合成樹脂のリスク
2: Morpholine, 4−ethyl)の評価文書を提出し合意された.
評価法に関する研究を行っている.
また日本産業界が提出した評価文書については,その原
行政支援業務として,食品安全委員会,薬事・食品審
案作成に協力すると共に提出前のピアレビュー及び評価
議会,水質基準逐次改正委員会等の医薬品,食品関連物
会議での支援を行った.その結果,日本産業界から提出
質,工業化学物質等の安全性確保のための厚生労働行政
された 1 物質(2 −Propen −1 −ol)の評価文書が同会議で
に協力している.
人事面では,日本食品協会化学物質リスク研究推進事
合意された.第 22 回会議(平成 18 年 4 月)も同様の手
順で進められ,日本政府から 1 物質(Bis(2 −ethylhexyl)
業リサーチレジデントとして高橋美加博士が引き続き採
azelate)の評価文書,韓国政府と日本政府との共同で 1
用された.
物質(4,4’− Oxybis(benzenesulfonyl hydrazide)の評価
海外出張としては OECD 関連で,江馬室長が「第 21
文書,日本政府とドイツ企業との共同で 1 物質
回高生産量化学物質初期評価会議」(平成 17 年 10 月,米
(Dicyclohexylamine)の評価文書(遺伝毒性を除く),日
国 ワシントン・ DC)
,「第 22 回高生産量化学物質初期評
本産業界から 2 物質(Methacrylic acid, monoester with
価会議」(平成 18 年 4 月,フランス・パリ)に出席した.
propane−1,2−diol 及び Tetramethylammonium hydroxide)
また「OECD 高生産量化学物質のカテゴリー評価に関す
の評価文書を提出し合意された.
る会議」(平成 17 年 11 月,フィンランド・ヘルシンキ)
高生産量化学物質の初期評価の概要及び会議の内容に
に出席し,OECD 高生産量化学物質初期評価会議にフィ
ついては学術誌に公表した(衛研報告,123,46 − 53,
ンランドと共同提出を予定している鉄化合物に関するカ
2005,化学生物総合管理,1,280 − 288,2005,化学生
テゴリー評価文書作成について打ち合わせを行った.江
物総合管理,1,445−453,2005)
.
馬室長は「第 25 回ハロゲン化有機環境汚染物質と POPS
2.新規化学物質の安全性評価業務
に関する国際シンポシウム DIOXIN 2005」(平成 17 年 8
月,カナダ・トロント)に出席し,「欧州トキシコロジ
昭和 48 年 10 月 16 日制定され,昭和 49 年 4 月施行され
た「化学物質の審査及び製造等の規制に関する法律」
ー学会」(平成 17 年9月,ポーランド・クラコウ)にて
『化審法』は,難分解性・低蓄積性の性状を有する新規
1,3−di−o−tolylguanidine のラットにおける簡易生殖毒性
化学物質について,毒性試験(いわゆるスクリーニング
試験の結果について発表し,「米国トキシコロジー学会」
毒性試験)実施を要求している.この試験結果から新規
(平成 18 年 3 月,米国・サンディエゴ)に出席してジブ
化学物質は,指定化学物質または白物質として公表され
チルスズのサルにおける催奇形性試験について発表し
ている.この試験結果の評価作業を行うとともに,これ
た.広瀬主任研究官は,「日本学術会議−英国王立協会
ら試験結果のデータベース化を行っている.平成 17 年
共同プロジェクト−ナノテクノロジーの健康,環境,社
度は計 289 の新規化学物質についての評価作業を行った.
会的影響に関するワークショップ」(平成 17 年 7 月,イ
3.既存化学物質の安全性評価業務
業 務 報 告
1993 年から開始された OECD 高生産量化学物質安全
143
性評価に関する研究
性点検計画の業務に関連した化合物と国内独自の既存点
新規に入手した既存化学物質の 13 試験データ及び新
検物質のスクリーニング毒性試験を,厚生労働省が国内
規化学物質の 20 試験データをデータベースに入力し,
の受託試験機関に委託している.これらの試験計画書の
QSAR 解析用のデータベースに構造の入力作業を行っ
確認と最終報告書のピアレビュー及び評価作業を行うと
た.
ともに,これら試験結果のデータベース化を行っている.
2.化学物質の乳幼児における毒性発現に関する研究
平成 17 年度は 16 物質についての 23 試験の試験計画書確
化学物質を出生直後から生後 21 日までのラットに投
認作業,23 試験のピアレビュー及び評価作業を行った.
与した新生児試験法と 6 週齡の同系ラットを用いた 28 日
4.化審法の届出業務の電子化に伴う業務
間投与試験の試験結果を比較して新生児の感受性につい
行政改革の一環として,新規化学物質の届出業務の電
て検討した.2−Chlorophenol, 4−Chlorophenol, p−(a,a−
子化が進められており,それに伴う新規化学物質の届け
dimethyl−benzyl)phenol, (hydroxyphenyl)methyl phenol,
出様式の電子化整備及びバリデーション作業,並びに評
Trityl chloride, 1,3,5 −trihydroxybenzene の新生児ラット
価作業に関わる電子化整備に協力した.
と幼弱ラットとの毒性発現を比較検討した結果について
5.3 省共同化学物質データベース構築に伴う業務
は学術誌に公表した(Congenit Anom Kyoto, 45, 137 −
厚生労働省,経済産業省,環境省共同の化学物質デー
145, 2005). また,3−ethylphenol と 4−ethylphenol とに
タベースの構築・運用に関してのプロジェクトチームに
ついても,新生児ラットと幼弱ラットとの毒性発現を比
参画した.
較検討した結果についても学術誌に公表した(Congenit
6.OECD ガイドラインドラフト 426 発生神経毒性試験
Anom Kyoto, 46, 26−33, 2005).
に関する業務
紫外線吸収剤 2 −( 3,5-ジ− tert − 2 −ヒドロキシフェニ
ドラフトの最終化に向けた平成 17 年 5 月に東京にて開
ル)−5−クロロベンゾトリアゾールを 6 週齢ラットに投与
催された専門家会議において,懸案事項となっていた文
したときには肝重量増加が雄のみに観察されるが,離乳
献情報の整理等の作業を行い,ガイドライン化に協力し
前のラットに直接投与したところ肝重量増加は雌雄で認
た.
められた.さらに,去勢した 6 週齢ラットに DBHCB を
7.その他(各種調査会等)
投与したところ去勢雄で肝臓への影響が軽減され,毒性
食品安全委員会(農薬専門調査会,動物用医薬品専門
発現には内分泌学的性差が関与している可能性が示唆さ
調査会,添加物専門調査会,器具・容器包装専門調査会,
れた「厚生労働科学研究」
.
汚染物質専門調査会及び,汚染物質・化学物質専門調査
3.ラット a2U −グロブリンの分析手法に関する研究
会合同ワーキンググループ),薬事・食品衛生審議会
雄ラット尿から a2U −グロブリンに対するウサギ抗
(化学物質調査会,水質管理専門委員会,化学物質審査
血清を使用し,腎組織標本上で免疫組織学的に同定でき
規制制度の見直しに関する専門委員会委員会,家庭用品
る手法を開発中であるが,15 年度は,免疫染色の定量
安全対策調査会),化審法 GLP 評価委員会,食品添加物
性を確認するために,画像解析を行い,定量性のあるこ
安全性検討会,水質基準逐次改正検討委員会,化学物質
とが確認できたので,学術誌に公表した(J Toxicol Sci,
安全性評価委員会,OECD 高生産量化学物質初期評価文
31, 35−47, 2006)
.
書レビュー委員会,GHS 分類専門家委員会,化学物質
4.内分泌かく乱化学物質(ダイオキシン類を含む)の
による労働者の健康障害防止に係わるリスク評価検討会
毒性評価に関する研究
(職場における化学物質のリスク評価委員会,健康影響
「内分泌かく乱化学物質(ダイオキシン類を含む)の
評価のためのタスクフォース,生殖毒性試験の評価に係
胎児・新生児によるリスク予測に関する総合研究」にお
わる専門家会議),環境省新規 POPs 等検討会,環境省
いて,ダイオキシンによる奇形誘発に関連して,マウス
健康リスク総合専門委員会ワーキンググループ,環境省
胎児の口蓋における遺伝子発現解析などを継続している
未査定液体物質査定検討会,医薬品医療機器総合機構専
「厚生労働科学研究主任研究」.また,本研究の分担研究
門委員(新薬,医療機器,先天異常検討),医薬品・医
として,17 年 8 月にカナダ・トロントで行われた第 25
療機器 GLP 評価委員会,新エネルギー・産業技術総合
回ハロゲン化有機環境汚染物質と POPS に関する国際シ
開発機構技術委員,環境研究所ダイオキシン類の動物実
ンポシウムに出席し,海外における最新のダイオキシン
験評価検討委員会,国立成育医療センター成育サマリー
類の汚染・暴露状況や健康影響に関する研究の進展状況
検討委員会,化学物質評価研究機構内分泌かく乱化学物
に関する情報を収集した「厚生労働科学研究分担研究」
.
質に関する検討委員会等の活動に協力した.
5.水道水に係わる毒性情報評価に関する研究
研究業務
1.化審法における既存化学物質及び新規化学物質の毒
平成 14 年の水質基準改定以後,水質基準の見直し等
に資する最新の安全性情報を調査,収集整理するため
144
国 立 衛 研 報
第 124 号(2006)
に, WHO での逐次改訂作業を考慮しつつ,毒性情報や
究主任研究」.また,科学技術振興調整費による,産業
評価手法に関する情報を収集し,整理すると共に健康影
技術総合研究所,国立環境研究所,物質・材料機構と共
響評価値の設定や基準改定のための検討を行っており,
同調査研究「ナノテクノロジーの社会受容促進に関する
17 年度は,2005 年に公表された WHO の水質ガイドライ
調査研究」において,毒性部と共に,健康影響に関する
ン追補版の評価手法の各物質における特徴の傾向を検証
調査研究やワークショップの開催を行った.また,英国
すると共に,PBDE の毒性情報について収集整理を行っ
と日本各々で開催された日本学術会議と英国王立協会共
た「厚生労働科学研究分担研究」.
同プロジェクトである「ナノテクノロジーの健康,環境,
6.化学物質の生殖発生毒性に関する研究
社会的影響に関するワークショップ」に参加し,健康影
化学物質リスク評価の基盤整備としてのトキシコゲノ
響に関する意見交換を行った.
ミクスに関する研究においては,生殖毒性に関わる毒性
8.化学物質リスク評価における定量的構造活性相関に
発現メカニズムの解析として,ジブチルスズのマウス子
関する研究
宮に対する着床期遺伝子発現解析を行い,その結果を
本研究では,化学物質のリスク評価を実施する上で必
「第 25 回ハロゲン化有機環境汚染物質と POPS に関する
要とされる毒性を予測するにあたり,評価に必要不可欠
国際シンポシウム」で学会発表した「厚生労働科学研究
である試験項目について,定量的構造活性相関予測やそ
分担研究」
.
れに関する研究領域において,国際的に使用されている
紫外線吸収剤 2 −(3,5 −ジ− tert − 2 −ヒドロキシフェニ
いくつかの構造活性相関コンピュータープログラムの検
ル)− 5 −クロロベンゾトリアゾールのラットにおける発
証を行い問題点の洗い出しを行うと共に,予測精度を上
生毒性について検討し,学術誌に公表した(Drug
げるためのアルゴリズムの改良を行っている.17 年度
Chem Toxicol, 29, 215−225, 2006).加硫促進剤として使
は,AMES 試験及び染色体試験に対して,3 つの SAR モ
われるジ−o −トリルグアニジン(DTG)の簡易生殖毒性
デル(DEREK,MULTICASE,AdmeWorks)を適用し
試験において生殖発生毒性を示すことを明らかにした.
解析した.また,DEREK および AdmeWorks のさらな
また DTG のラット出生前発生毒性試験を行ったところ
る予測精度向上のためのプログラムの改良を行っている
母体毒性を発現する投与量で催奇形性を示すことを明ら
かにした.1,2,5,6,9,10 −ヘキサブロモシクロドデカンの
「厚生労働科学研究分担研究」
.
9.医薬品の催奇形性のリスク分類に関する研究
二世代繁殖毒性試験,N,N’−ジシクロヘキシル− 2 −ベン
催奇形性のリスク評価基準作成のための生殖発生毒性
ゾチアゾリルスルフェンアミドの二世代繁殖毒性試験の
試験のエンドポイントの整理を行った.また米国及び日
予備検討を行った.さらに有機スズの生殖発生毒性に関
本で市販されている薬剤の内,FDA により妊娠カテゴ
する研究については,妊娠初期に投与したジブチルスズ
リー C(危険性を否定することができない)に分類され
(DBT)はラットにおけると同様にマウスにおいても胚
ている 9 種類の医薬品について生殖発生毒性試験を精査
致死作用を示し,サルの器官形成期に DBT を投与した
してカテゴリー分けの根拠について検討した「厚生労働
ときには,催奇形作用は認められなかったが,胚致死作
科学研究分担研究」.
用を示すことを明らかにした.
10.器具・容器包装に用いられる合成樹脂のリスク評価
7.ナノマテリアルの安全性確認における健康影響試験
法に関する研究
法に関する研究
器具・容器包装に由来する化学物質による健康影響評
ナノテクノロジーは,その新機能や優れた特性を持つ
価法検討の一環として,器具・容器包装に汎用される合
物質を作り出す技術により国家戦略としてその開発が進
成樹脂についてそのリスク評価手法の検討とリスク評価
められており,その中心的な役割を果たす,ナノマテリ
のためのガイドラインの提案を行うことを目的とする研
アルの生体影響に関しては,多くの点で未知である.本
究であり,17 年度は,米国,欧州及び国内の業界団体
研究では,これらナノマテリアルの安全性確認に必要な
における合成樹脂関連のリスク評価法について調査を行
健康影響試験法に関する調査,開発検討を行うことを目
い,それらの比較検討の中から,我が国としての現状を
的としている.17 年度は,「ナノマテリアルの安全性確
考慮して問題点を整理した.また,FDA ではすでに導
認における健康影響評価手法の確立に関する研究」の中
入されている TTC レギュレーションについて,基本と
で研究総括を行うと共に,米国で開催された「第 2 回ナ
なった考え方やそれに関する研究動向調査と予備的な検
ノテクノロジーと職業衛生の国際シンポジウム」,「産業
証により,内在する不確実性や問題点を明らかにし,我
用ナノマテリアルの安全性に関する OECD ワークショ
が国における合成樹脂のリスク評価法の基本的な方針を
ップ」において海外動向調査を行った「厚生労働科学研
検討した「食品健康影響評価技術研究主任研究」
.
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